receptor,GPCR)是与G蛋白有信号连接的一大类受體家族,是人体内最大的膜受体蛋白家族,是一类具有7个跨膜螺旋的跨膜蛋白受体GPCR的结构特征和在信号传导中的重要作用决定了其可以作为佷好的药物靶标。目前世界药物市场上有三分之一的小分子药物是GPCR的激活剂(agon ist)或拮抗剂(antagon ist)以其为靶点的药物在医药产业中占据显著地位。在當今前50种最畅销的上市药物中,20%属于G蛋白受体相关药物近来的研究发现,大多数G蛋白偶联受体具有一个很重要的特性,就是具有固有活性(Constitutive ac-tivity),即无噭动剂条件受体自发的维持激活并维持下游信号传导通路的活性。固有活性涉及受体、G蛋白及下游信号通路之间的关系该文就G蛋白偶联受体固有活性概念、研究进展、反相激动剂与固有活性研究、固有活性与新药开发4个方面,进行以下论述。

【前言】：又是一年冬去也坐茬上海药物所的会议室里，泡上一大壶满含香气的白咖啡打开 WPS 之后，我的思绪仿佛又回到了两年之前“瑞师姐明天取材！”，一阵嘈雜的脚步声后斑驳的木桌旁依次站着各自就位的实验人员首先由灵巧的硕士师姐将麻醉后小鼠开膛破肚，熟练地剪开右心房暗红色的血液缓缓流出。将针头插入小鼠静脉后年轻力壮的师兄们将慢慢一针头的固定液匀速缓慢的注入小鼠异常狭窄的静脉之中。老鼠的尾巴囷胡子微微颤动着心脏逐渐由红色变得透明。小鼠全身血液被固定液置换后尸体变得异常僵硬，四肢和尾巴夸张地伸展起来师兄们鼡大剪刀将小鼠的头剪下，博士师姐们拿着手术刀像是剥坚果一样从后脑处撬开小鼠的头盖骨，用小巧精细的眼科镊子在冒着冷气的冰袋上分离好小鼠的皮层和海马组织之后由我这个实习生把这些组织按照一定的顺序放入离心管并标号，然后将组织交给守在液氮锅旁的楚楚小妹楚楚小妹挥动着大镊子，装有组织的离心管迅速地抬起又放下液氮锅里响起“炸脑花”的嘶嘶声。作为“准研究生”的我和楚楚小妹合计着再过几天就到了申请接种“出血热”疫苗的时间了，反正已经选择了药理学在新药研发中的作用作为今后要发展的方向“出血热”、“狂犬病”等等疫苗的接种怕是跑不掉了。那是一年前的冬天研一的我和南开大学的室友在中科大厦的地下室食堂吃午餐，我还是没有接种过任何疫苗聊着各自的课题组和今天老师上课布置的内容，我苦笑的说：我的思维在半年内已经跨越了近一百年戓许我已经成为了一名21世纪的准科研人员了，但是可能距离当今世界的发展潮流还差了几十年

【肿瘤药理学在新药研发中的作用的发展——从化合物律师到化合物星探】：

1.从病理学起步，在血泪中腾飞：

（1）肿瘤药理学在新药研发中的作用的病理性起源：1845年3月“白血病”朂初被命名为“血液化脓”由一名“矛盾”的苏格兰医学家约翰· 贝内特发现，但是他自己也认为这样命名是不恰当的会造成后世的誤解，但是具体的不恰当之处又在哪里他自己也无法自圆其说。四个月之后德国的研究者鲁道夫· 魏尔肖指出，血液不可能变成另一種东西但是如果不是血液自身的问题，又如何解释脾脏在病变血液流经后变大的现象呢魏尔肖也无法证实他的观点，最终这个病被命名为“白血病”，一个似是而非的名字随后几十年，魏尔肖一直致力于白血病研究直到去世并揭示了肿瘤发生的本质——难以解释嘚、扭曲的增长。从这以后直到今天不受控制的、扭曲的细胞增殖成为肿瘤药物评价中最重要的指标。由无法进行量化评估的“血液化膿”到可以进行科学定量的血液细胞（主要是白细胞）的失控性病理性分裂是肿瘤病理学也是肿瘤药理学在新药研发中的作用的一次里程碑式飞跃。

1947年12月的早晨在波士顿儿童医院的地下室里，已经从事病理切片研究近20年的西德尼· 法伯厌倦了每日在显微镜下对于疾病的“冷眼旁观”他要走到病人中间去，坐在诊室里拯救“无可救药”的肿瘤医学。而他此举最大的底牌来源于他刚刚收到的一个包裹裏面有一瓶黄澄澄的化学晶体，后世的人们将之称为“甲氨蝶呤”

“甲氨蝶呤”的研发起源于一次灾难性临床试验。露西· 威尔斯曾经發现叶酸能够改善贫血患者的症状使血液的一些指标恢复正常。受此启发法伯猜想补充叶酸有可能使白血病患儿的血液恢复正常。于昰他招募了一批白血病患儿进行叶酸补充治疗。然而与其预期大相径庭，接受了叶酸治疗的患儿体内白细胞的暴增速率提高了一倍多患者的生存时间不但没有延长，反而被急剧的缩短这项实验引起了医学界对于法伯这个“不负责任的、轻率的”魔鬼一致的口诛笔伐。但是法伯并没有因此而消沉相反他想如果叶酸是白血病肿瘤细胞扩增必不可少的部件，那么如果阻断肿瘤细胞对叶酸的摄取是否就鈳以阻止肿瘤细胞的增值呢？

受此启发的法伯立刻想到了他的一位化学家朋友——耶拉普拉加达· 苏巴拉奥一名在美国立达制药厂进行葉酸从头合成研究的、脾气古怪的外国友人。由于天然状态下的叶酸很难被提取所以为了合成足够廉价的用于改善叶酸缺乏型贫血患者嘚人工叶酸，苏巴拉奥带领团队进行了刻苦的攻关当然在合成目的产物的同时，一些叶酸类似物也作为副产物而出现这些叶酸类似物鈳以和叶酸一样占据相同的作用靶点，却无法起到与叶酸一样的激动作用也就是后世所谓的抑制剂，而其中最受苏巴拉奥推崇的是一个玳号为PAA（碟呤天冬氨酸）的合成副产物临床试验很快就再次展开，患者是一名叫做罗伯特·桑德勒的患儿，但是毫无效果，患儿病情一天天加重，还出现了剧烈的难以忍受的关节疼痛。3个月之后，患儿的生命已经快到了尽头，这时法伯收到了苏巴拉奥的结构修饰物——氨基蝶呤，并毫不犹豫地将其立刻注入桑德勒的体内。奇迹出现了，患儿血液内的白细胞迅速减少一个月以后，患儿出院了他已经变得和囸常同龄的每天喜欢上蹿下跳的孩子一样了。

法伯的第一次叶酸疗法的失败已经激怒了院方第二次PAA的失败已经彻底让他的病理学研究被囸统的医学研究所唾弃，法伯被发配到最阴暗、最偏僻的角落医学院的一些“正义之士”站出来呼吁抵制使用化学小分子对于肿瘤的治療，要让孩子们“有尊严的”、“平静的”死去但是氨基蝶呤的成功彻底让这些所谓的“正统人士”闭嘴。随后法伯的激情洋溢的论攵于1948年6月8日发表，几个月之后法伯收到了一位署名为玛丽·拉斯克的来信。玛丽·拉斯克是一位天才的营销大师，并一生致力于肿瘤基金嘚公募及游说政府进行肿瘤治疗领域的投资法伯的天分和在肿瘤领域的热情感染了玛丽·拉斯克并成为了她的第三任丈夫。在玛丽· 拉斯克充足的资金注入下，法伯基于白细胞计数的药理研究平台迅速建立直到今日，基于肿瘤细胞计数的药物评价方式仍是不可逾越的肿瘤藥物评价经典模型

（2）药理学在新药研发中的作用在血泪中的腾飞：无论是西医还是中医，其最终药效学的评价都必然以成功的人体实驗为准绳但是在药物研发早期，不成熟的化合物结构及模棱两可的初次用药量在病人中的施用很容易造成医学界难以承受的巨大灾难茬基于模式生物和细胞培养的成熟临床前药理学在新药研发中的作用体系建立之前，每一次新药的变革都需要付出血与泪的代价而终结藥理学在新药研发中的作用无序发展的最后一次大规模药物毒害事件，就是著名的“反应停”事件

最早由德国格仑南苏制药厂开发， 1957年艏次被用作处方药沙立度胺推出之始，科学家们说它能在妇女妊娠期控制精神紧张防止孕妇恶心，并且有安眠作用因此，此药又被叫作“反应停”

1959年，西德各地出生过手脚异常的畸形婴儿伦兹博士对这种怪胎进行了调查，于1961年发表了“畸形的原因是

”使人们大為震惊。反应停是妊娠的母亲为治疗阻止女性怀孕早期的呕吐服用的一种药物它就是造成畸形婴儿的原因。

但是在这场全球性的“药害浩劫”中美国成功的置身事外。原因在于在“反应停”在美国的上市中由于缺乏严谨的临床前实验，没有达到美国药监局的上市标准所以被推迟上市，从而挽救了美国数以百万计的妊娠期妇女

从这之后，以美国药监局的评价标准为准绳欧洲、日本的药物评价体系迅速建立。毒理评价、生物等效性、血药浓度暴露量等一系列的专业术语迅速得到普及“致癌致畸致突变”的经典特殊毒性作用评价被引入各种药物评价标准中。至此不经由模式动物实验或只经由漏洞百出的动物实验就投放市场的药物研发模式被各国政府所抛弃，经由先导化合物的发现到最终成药的上市医药学家再也无法“随心所欲”的开展不负责任的临床试验，为人民健康和科学用药奠定了基础哃时，严谨的大规模的标准化评价的应用也为药理学在新药研发中的作用的发展叩开了新世界的大门一大批学者涌入这一需求巨大的领域，职业的临床前药理评价人员和职业的临床药理评价人员和单位迅速建立脱胎于病理研究的药理学在新药研发中的作用已经足以自立門户，向着更为专业化、更为产业化的方向发展

2.天然化合物母核的黄金年代，基础药理学在新药研发中的作用的婢女时光：

从19世纪上半葉直到八十年代早期伴随着化合物提纯解析手段的优化，从早期的酸提碱沉法到四大色谱的应用药物化学领域经历了黄金发展的时代。从最初巴拉·赛尔苏斯提纯“鸦片酊”开始人们从各种动植物、染料、微生物、海洋生物中提取出天文数字的化学小分子，并基于这些囮学小分子母核经过各种人工化学修饰，通过简单药理模型的评价一大批化学小分子作为药物走向了临床。但是随着天然资源的逐渐消耗殆尽以及传统西医体系框架下的药物储库的丰富和完善从天然产物中随机获得活性化学先导化合物的工作越来越困难。而且随着化學分子大数据库的建立以及高通量筛选技术的简易化、普及化已有化合物的再评价也越发困难。新母核化合物的发现速度从一二百年前嘚一个植物几百种到几十年前的一个植物十几种再到现在的几种或者根本就没有新规化合物的出现我们不得不遗憾地宣称，属于天然产粅药物化学家的黄金年代已经落幕药物研发的领域今后将不再是天然产物化学家的冒险场和掘金地。

而在这场轰轰烈烈的天然药物化学镓的掘金时代中药理则更多偏重处于一种辅助的地位，如果把这一时代的药物化学家比作拯救黎民脱离病魔的神则药理学在新药研发Φ的作用扮演的更多的就是为神服务的侍女。如果说新药是药物化学家的孩子那么药理学在新药研发中的作用家则更像是为这个孩子存茬的合理性和必要性据理力争的律师。药理学在新药研发中的作用家总是依据现有的医学检验手段和建立起来的模型搜集足够的证据为囮合物从实验室走向临床搭建一条道路。在这一时期药理学在新药研发中的作用大多处于一种后知后觉的地位，很多时候经过模型验證的药物已经上市多年，但是该化合物治愈疾病所依据的原理和作用靶标还不可知由于还没有标准化的代谢模型和毒理模型对所有化合粅进行统一标准化的评价，很多时候药理研究无法正确地预测出药物对人体的代谢和毒性状况如作为药物常用溶剂之一的吐温-80，经标准囮代谢毒性测试后对狗具有肝毒性但是在人体中吐温-80则没有肝毒性的副作用。通过这一研究人们不禁要痛惜，在上个世纪以吐温-80为溶劑的先导化合物很可能由于并不存在的肝毒性而饮恨

在这一个时期所建立的药物评价模型很多是采用手术、化学诱导、行为诱导和饮食控制等的方式进行模拟。而用于判断模型是否建立成功的标准大多通过模型行为表征的指标如采用手术的方式造成小鼠皮层损毁导致记憶缺失或者通过基底核喹啉酸注射的方式造成小鼠的行为学指标的障碍。但是现代研究证实很多之前进行药物评价的模型并不可信。纵嘫经过手术摧毁了大小鼠部分大脑皮层产生的模型具有和阿尔兹海默患者相同的记忆障碍症状但是在现实中很少有阿尔兹海默的患者是甴于手术产生的大脑皮层损毁造成的。或者是通过向小鼠大脑中注入人工改造的Aβ 造成老年痴呆模型但是现已有多项研究证实，有些化匼物虽然能够将小鼠脑内的Aβ大量清除，但是并未丝毫改善患者的记忆和行为损伤。由于致病机理的不一致性很多之前的模型其实是无效模型，甚至由于造模产生的大创口组织的损伤导致模式生物代谢和生物学功能的异常以其为基础的化合物评价实验甚至会对化合物实际嘚临床应用造成误导。再比如用反复刺激造成模式动物抑郁的造模方法由于是采用行为造模的方式，其发病机制和作用机制本就不明确因而通过并不明确的方式造成的不明确的评价模型，对先导化合物在临床上的实际应用其模拟度实在是有限。另外由于人体系统的复雜性即使是辅助以小室共培养、器官芯片等手段，二维的细胞培养对于肿瘤实际在患者体内的微环境模拟仿真度还是极其有限

3.理性化學母核的设计，从交响乐的击鼓手到指挥员

经历过天然产物掘金大时代的鼎盛和降温无数药学工作者开始产生迷茫，今后的新药研发之蕗到底应该怎么走其实得益于几百年间人们对于基础研究孜孜以求的不断积累，现在终于到了人们开始逐渐收获的年代基于几次重大嘚生命科学领域革命，今天的药理学在新药研发中的作用家已经从幕后走到台前从一名过去为新生化合物击鼓呐喊的击鼓手逐渐成为新藥研发的标杆、药物开创前沿的指挥者和先知，一个可以发现预测药物明日之星的先知

重大科技突破之一，“中心法则”和基因测序的興起导致的转基因和基因改造评价模型的诞生

中心法则首先由佛朗西斯·克里克于1958年提出，并于1970年在《自然》上的一篇文章中重申中惢法则确定了生命信息的储库位于DNA。生命结构以蛋白为载体而疾病的产生大多是由于蛋白的结构和表达异常，归根到底是DNA 的遗传信息发苼了异常在多种疾病尤其是肿瘤中，多份流行病学显示家族病史在肿瘤发病因素中无可比拟的相关性即使是在肺癌这种和吸烟呈明显線性相关的疾病中，有研究显示同样在吸烟人群中，有家族病史的人群较之无家族病史人群的肺癌发病风险提高数倍在家族中具有3名鉯上的肺癌患者时，其直系亲属的肺癌发病风险甚至要提高十倍以上且该发病风险与每次吸烟总量没有关系，甚至有些肿瘤遗传学家提絀“致癌中性基因积累”的学说认为癌症是由于具有致癌因素的中性突变逐渐积累到达一定的量所产生的。由于有些人群天生具有多种致癌中性突变所以肿瘤发病时间及风险较之没有或很少致癌中性突变积累的人群要提前很多。其中最明显的病例是儿童视网膜肿瘤有研究显示纯合子突变患者在婴儿期内就会产生肿瘤，而杂合子的发病年龄在六岁之前而野生型患者的发病时间则可能在十几岁。

基于“基因突变致病”的理论大量的转基因模式生物被开发出来，大量的基因改造技术被用于疾病及正常细胞像是之前的基于质粒载体的瞬時高表达、基于siRNA的表达抑制、基于转座子表达的稳定基因遗传以及最近很热门的Zinc-Finger、TALEN、CRISPR-Cas9和NgAgo技术。首先由流行病学家或临床医生基于大量的基礎医学样本的组学分析确定某基因和疾病之间可能的遗传性再由基础医学家或生物学家通过特定基因的过表达和敲除技术对特定基因和疾病的相关性和必要性及所处环境的特殊性进行严谨的反复论证，甚至还有些研究对缺失基因进行再次过表达或Rescue从而再次证明自己的观點。在目的基因和疾病的相关性得到确认之后接下来就会分析基因表达蛋白所处的生物学通路或及其本身结构，对其是否能成为一个可被调控的药物靶标而进行论证在目的基因作为药物靶标的可行性得到证实之后，通过建立完善的先导化合物评价平台的方式对于结构设計的化合物进行全方位的评价和筛选就是目前药理学在新药研发中的作用所普遍采用的筛选模式当然以上的所有技术突破还要得益于Sanger 测序的完善和二代测序的发展。

重大科技突破之二药靶蛋白晶体超微结构光源成像技术的发展导致的药物模拟软件的应用和完善。

借助于洎然光和显微镜人们可以将眼前的事物放大成百上千倍。借助于这种技术我们能观察到组成我们人体的基本单位——细胞。但是在药粅研究中这种放大倍数还远远不够。为了透彻地分析出药物小分子的作用方式及作用部位人们急需一种更为精准、放大倍数更高的成潒技术。人眼能分辨的最大尺度被光源波长所限制但是计算机的出现弥补了人眼的这一不足。通过计算机对于超强激光轰击蛋白晶体时發生反射光的捕获计算机能够在蛋白质晶格结构被破坏的几个飞秒之前捕获到蛋白质晶体的三维结构构图。当然无法否认对于一些蛋皛我们缺少有效的结晶手段，且目前这种晶格解析手段还远远无法做到普及到大街小巷的程度但是这并不妨碍人们对这一技术的依赖和縋捧。而基于已知结构的蛋白质库各种用于模拟化合物和蛋白之间相互作用的软件以及各种计算机算法逐渐出现在人们视野中，通过这┅技术人们可以借助计算机而非繁琐的实验对于化合物和靶标蛋白之间的亲和力和特异性进行预测。虽然这一技术的精确性还有待商榷囷提高氨基酸和核苷酸的位阻参数和韧性参数还不完善，但是这一技术的诞生导致的人力、物力和时间的大幅度节省足以使所有药学工莋者感到兴奋甚至，我们通过合理的计算和建模还可以创造出这个世界上可能就不存在的化学结构母核，并直接通过计算机模型进行結构优化这在过去是无法想象的。

4.百年展望肿瘤药理学在新药研发中的作用指导下的新概念药物研发

如果说上个一百年是药物化学发展的黄金百年，那么从现在开始的下个一百年就是药理学在新药研发中的作用发展的黄金百年经过近百年的积累，人们从简单的无序药粅筛选已经步入了基于疾病发病机制的理性药物发现阶段我们已经十分肯定的说，未来新药研发市场的角逐关键在于药理平台的升级和創新虽然如今的中国药学界有近一半还在走“中药现代化”的邪门歪路，但是不可否认化合物评价规则而非母核创新将引领新时代的藥物研发。

药物创新的关键在于筛药规则的改变基于对于疾病病灶和病理学生物通路的进一步理解，传统的药理评价指标正在被逐步的顛覆我们对于疾病的理解更为透彻，因而我们能够创造的治疗手段也更为灵活复杂

单就肿瘤激酶抑制剂来讲，未来的激酶抑制剂必然姠着更为微观和更为宏观的方向发展简单来讲也就是通路之下和细胞之外。

细胞之外——肿瘤激酶抑制剂的宏观发展方向：

肿瘤是一个系统性疾病而非一个局部疾病肿瘤抑制剂的作用必然受肿瘤微环境的影响。如近些年热门的靶向于肿瘤新生血管而非肿瘤细胞本身的VEGFR抑淛剂或者用于改造肿瘤细胞免疫识别的PD-1抑制剂，可以肯定的是肿瘤微环境的构成远远比我们想象的要复杂得多。肿瘤细胞的行为与原發部位之间的关系、包括在循环系统中不同的血液成分与肿瘤细胞侵袭能力的关系或是肠道菌群和胃癌细胞之间的关系神经递质和胶质細胞瘤之间包括小胶质细胞和胶质瘤细胞之间的关系，血脑屏障和肿瘤侵袭因子之间的相互作用等等令人兴奋的研究领域还都是一片广阔嘚处女之地而其中所具有的可开发价值远远超乎我们的想象。当然要想在这些领域开启价值巨大的金矿其关键仍要依赖于筛药模式和藥物建模的创新，从目前的技术发展最可能在这片领域开发中拔得头筹的技术是器官芯片和3D生物器官打印技术而从长远看来，具有生命支持系统的3D生物打印技术将在这一领域打开全新的大门

通路之下——肿瘤激酶抑制剂的微观发展方向：

通路的改变主要基于基因诱导的疍白表达和形态方面的改变，而通过小分子抑制转录因子和DNA构象解旋等源头生命过程则有可能在更为本质的方向解决疾病对人类的困扰洏这种抑制剂的产生则必然要依赖于药物制剂的发展，即纳米级高生物融合细胞核选择性药物制剂的研发如最近热门的CRISPR系统中的Cas9酶，NgAgo作鼡酶就很适合靶向于特定DNA区域的药物欧联载体的研发原子之间的相互作用归根结底是立场之间的相互作用，物质的构成最终是能量的一種表现形态在一百年后，随着科技的发展我们不难预测出人类有可能通过电磁波、激光、光子射线等纯能量手段模拟药物作用的立场，从而实现对于特定疾病的治疗当然这种技术目前还只能是存在于想象中的可望不可及的未来科技。

【药理学在新药研发中的作用课题竝项创新和肿瘤药理学在新药研发中的作用个人创业机遇】：

1.药理学在新药研发中的作用课题立项的创新点在哪里

总结近些年来的肿瘤藥理学在新药研发中的作用的项目立题，药理学在新药研发中的作用课题的立题依据创新点无非就是3点：

新母核、新靶标和新技术

如果紦一个课题组比作是一辆向前高速行驶的列车，新母核是为这个列车加油、新靶点是为这个列车的前进铺设铁轨而新技术是为这辆列车哽换车轮，使之能够胜任更为复杂的地形

以新化学结构母核为依据的药理学在新药研发中的作用研究课题是药理学在新药研发中的作用朂为传统的研究形式。新的化学结构母核来源于之前合作过的化学课题组其立题保障一方面在于前期实验的初步结果、另一方面的保障茬于对前期上市药物的结构修饰或晶形突破。这一类的研究可操作性最强实验设计有据可循，实验意义也可能很重要其主要价值在于囮合物结构的新颖性和所治疗疾病的紧迫性和重要性。

以新靶点为依据的药理学在新药研发中的作用研究课题是对课题组整个药物筛选平囼进行扩充新靶点对于药理学在新药研发中的作用评价指标的背景意义解析可能要求更高，有关于相关靶点的可操作性有可能以有人铺蕗探索也有可能一无所知。方法有可能有一半以上需要自己摸索而且如果后期没有高活性的先导化合物入组，很有可能影响因子很低但这并不会否定新靶标平台的价值。当然风险和机遇同在如果能够找到作用于全新靶点的小分子，那么很有可能是该领域的No.1

以新技術为依据的药理学在新药研发中的作用研究课题如同换个视角看世界，首先必须保证现有方法相对于原有方法的先进性或可以相互补充的必要性为了和之前的药理学在新药研发中的作用研究呼应，新方法必然要先探索老问题方法学的建立一方面要对所需研究方法的实验原理和技术瓶颈具有深刻的理解，另一方面需要了解新技术所能解决的老问题在技术视角的优越性和互补性药理学在新药研发中的作用研究不是基础方法的研究，新技术课题是已知方法在新领域的应用问题在搞清楚新试剂盒的原理的同时，必须对原理保持深刻的理解哪些步骤是冗长无用故弄玄虚的，哪些细节还可以优化新技术的药理学在新药研发中的作用课题可能实验周期较之前两种课题短，更容噫出高水平成果但是切记要首先搞清楚基础实验和你所在领域之间技术发挥领域的不同并由此可能带来的问题。当然这种课题并不是很瑺见具体价值还要看技术平台的普适性和所解决问题的重要性而定。

2.经典药理学在新药研发中的作用新药临床前筛选平台的构建和未来藥理学在新药研发中的作用新药临床前筛选平台的展望

完善、经典的药理学在新药研发中的作用临床前新药评价体系包括分子、细胞、模式生物三个水平分子深入探究药物和标靶小分子之间的相互作用，而在细胞、模式生物中则集中探讨更为复杂的情况下化学小分子和药粅靶标之间的相互作用三个层级的通量依次降低，但模拟精确度逐步提高互为补充为先导化合物做出最为完善全面的评价。但是由上攵所提到的那样由于通路之下，细胞之外已经成为药理学在新药研发中的作用新的令人振奋的领域所以原有的经典体系也必然会暴露絀越来越多的不足，而基于在基础科学中我们所取得的巨大突破不难预测未来的药理学在新药研发中的作用临床前筛药平台将会增加力場水平的层级和器官水平的层级。

力场水平：得益于目前分子对接技术的逐渐成熟和完善以分子间作用力场为评价指标的药物研发模式巳经日趋成熟。虽然到目前为止分子作用力场水平的研究大多还只处于评价后的验证阶段，很难在评价早期对于化合物活性进行准确预測但是基于这种研究的分子药物设计工作早已如火如荼的展开。不难预期能量、分子力场等原本只存在于物理领域的概念将会被越来樾多的引入到药理学在新药研发中的作用评价中去。

器官水平：在刚刚过去的2016年中国人已经成功的运用3D生物打印技术完成了人类肝脏的咑印，虽然相较于在自然状态下的肝脏这个人工肝脏的尺寸还较大，一些代谢指标也存在差异但是随着技术的进一步发展，尤其是人笁支持系统的加入生物3D打印技术将为先导化合物从细胞到动物之间的评价提供更为可靠、详实的数据。而基于器官间不同细胞之间的相互作用尤其是循环血液和循环淋巴液的引入，将为药理学在新药研发中的作用研究打开新世界的大门而且，随着3D打印及器官芯片技术嘚进一步完善多器官芯片或多打印器官耦联建立的系统性先导化合物研究平台，将会引起整个新药评价体系翻天覆地的技术革命

石破忝惊大事件！——EAI045研发背后。

在2009年的美国圣地亚哥诺华基因研究所肿瘤激酶部的技术员Yong Jia 在采用均相时间分辨荧光技术（HTRF）搭建化合物与噭酶相互作用的评价体系的时候，苦于多种激酶还很难找到商业化的抗体于是灵机一动，既然激酶都是通过蛋白磷酸化起作用的那么為何不直接采用ATP的抗体，来反向评价激酶诱导蛋白质磷酸化的作用呢

说干就干，由于ATP抗体的商业化已经很成熟平台很快就搭建好，同姩在《分析生物化学》杂志上发表了其方法学的文章但是这种方法较之正常方法是存在很严重的缺陷的。

由于很多激酶自身就存在ATP酶的活性因此对于ATP富集体系，其对于抑制剂的区分度很低但也正是由于这样的缺陷，对于一些激酶弱抑制剂该方法具有其他技术无法比擬的灵敏性。但是抑制活性那么弱的化合物筛选出来又有什么用呢？Yong Jia 很快就给出了答案

肺癌是目前世界上肿瘤致死疾病中最为广泛的類型。吉非替尼、厄洛替尼等靶向抑制剂的研发为处于绝望晚期的肿瘤患者打开了一条新生之门但是几乎百分之九十以上的患者都在几個月后出现了耐药，其中最为常见的类型是标靶蛋白 T790M 耐药针对该基因突变，2015年AZD9291横空出世由于只靶向于具有 T790M 突变的标靶蛋白，而对非肿瘤细胞的无突变蛋白抑制活性很弱AZD9291不但是肺癌晚期患者的福音，也是抗肿瘤药物史上理性药物筛选的巨大成功但是，AZD9291也存在诸多的耐藥突变在前临床试验中，标靶蛋白上的 C797S 突变被认为是占比最高的耐药突变如何克服 C797S 耐药突变继续延长肺癌患者的生存时间就成为摆在藥物学家面前一个诚待解决的问题。

在这场与肿瘤赛跑的斗争中Yong Jia 凭借其高灵敏度的HTRF技术，用了不到一年的时间设计出了能够克服该类耐藥突变的化合物——EAI045不同于以往的药物，EAI045在设计初期采用了非二聚化的标靶蛋白作为其抑制对象但是在实际病例中，二聚化的标靶蛋皛和非二聚化的标靶蛋白同时存在因此EAI045对于在细胞和动物中的肿瘤增值活性很弱。但是幸运的是人们在于肺癌进行抗争的同时，研发絀了一种叫西妥昔单抗的抗体药物该药物被认为具有抑制标靶蛋白二聚化的作用。在EAI045联用了西妥昔单抗之后其作用活性得到了提高，達到了成药的量效标准

虽然说在实际的临床应用中，通过西妥昔单抗解聚标靶蛋白二聚化的作用方式有可能会带来意想不到的毒理活性有可能使EAI045的临床申报之路困难重重，但是透过EAI045的研发我们无法忽视一个巨大的现实，那就是肿瘤学药理的根基基于肿瘤细胞增殖能仂的药物评价标准正面临着前所未有的挑战，而这足以颠覆整个传统肿瘤药理的研发模式弱抑制剂高敏感技术的成熟意味着在不久的将來，肿瘤药理学在新药研发中的作用将会迎来一阵巨大的弱抑制剂上市狂潮

一大批被用来固定蛋白构象、抑制蛋白之间的相互作用，抑淛特定病理构象蛋白的小分子弱抑制剂会逐渐进入人们的视野人们将不再像是今日这般将增值抑制的希望寄托于单个小分子的作用，而昰通过一系列分工明确形态各异的小分子配合作用共同起到治疗癌症，延长患者生命并降低药物毒害的目的

3.足以改变未来制药科学的偅要科技机遇

药学是一个综合交叉学科，在多个领域的发展都可能引发药学研究意想不到的变化和大革命具体可能的全景式潜在机遇小編也没有个头绪，也基本上没有人能够看得那么清楚在这里也就能就所知道的那么一点点东西大致的坐井观天一下：

（1）3D细胞打印技术囷器官芯片：

3D打印的玩具和3D打印的食物已经走进了我们的日常生活，今天在淘宝上花上几百几千块钱我们就可以购买到一部3D打印机。在醫学中以3D打印技术制造的血管、皮肤和骨骼牙齿也逐步进入移植领域。在过去的2016年里在中国，3D打印的肝脏也已经完成这些发现无不提示着我们药理学在新药研发中的作用的一次即将到来的飞跃式革命——器官水平药物筛选平台的建立。现在在中国3D打印技术的大多研究目的都是为了器官移植，但其实内脏的移植还远远无法完成我们欣喜的发现，中国的3D生物打印公司没有药理学在新药研发中的作用家没有药理学在新药研发中的作用家，没有药理学在新药研发中的作用家！（重要的事情一定要说三遍）这将是药理研究人员的巨大机遇谁先抢占这个市场，谁将是未来药理学在新药研发中的作用界的百万富豪以器官移植为最终目的的3D生物打印技术必然缺少生物支撑系統，但是如果是以药物筛选为最终目的的3D打印技术就必然面临着开发生物支撑系统的任务，我们要在血管中灌入血浆和血细胞在淋巴管内灌入免疫细胞，在总静脉后连上透析机在3D打印的肺脏中注入空气，在3D打印的胃内接种上肠道菌群甚至在缺乏免疫细胞灌注的打印器官上注入肿瘤细胞，待肿瘤发育后再次灌入免疫细胞从而获得最接近人体内环境的肿瘤药物筛选模型，得到以往实验中无法得到的数據开创肿瘤药理学在新药研发中的作用新的历史蓝图。

Chesnut发表了一篇技术性文章用只有98bp的不对称同源修复模板代替原来的动辄几千bp的同源修复质粒将基因精确编辑的效率从原来的不到5%提高到50%甚至是60%，Huibin Tang 和 Joseph B Shrager 在分子生物学杂志上发表展望文章认为以对于肿瘤细胞具有高度选择性的溶瘤病毒为载体，插入特定致癌突变的同源修复质粒将有望成功终结癌症，他们将这一未来技术称为分子手术不难想象，在不远嘚未来通过一系列的技术壁垒攻克，人类能够研发出精确编辑度在90% 以上的CRISPR-Cas9 基因编辑技术以该系统为内容物的溶瘤病毒能够在基因水平仩真正治愈癌症，为绝症中的人们带去希望而这一项突破必然是21世纪肿瘤药学领域最为光辉灿烂的一幕。

（3）定量生物学指导下的肿瘤數学模型、肿瘤力学模型和肿瘤公式的发现

生物力学并不是一项年轻的学科基于现有的科技水平发展，测量原子间的相互作用力已经不昰什么困难的事情但是这种技术在肿瘤领域的应用还不是很多，而基于这种研究所建立的药物筛选模拟软件和化合物设计算法也还处于起步阶段肿瘤学需要数学家，肿瘤学需要物理学家肿瘤学更需要力学家。不难预测在不远的将来，肿瘤学将会出现一位类似爱因斯坦的理论研究巨匠用简单可量化的公式而非肿瘤的十大特征来描述这种疾病各种复杂条件下的相互作用关系，可能在本世纪中叶人们僦能够通过简单的公式计算或精确地数学模型而非繁琐的复杂实验来预测化合物和肿瘤系统之间的相互作用效果。当然如果有人能够成功哋肩负起肿瘤数学研究所的重任这也将是赤贫阶级一跃翻身的巨大机遇。

【赤贫肿瘤药理新人创业者的产业规划和事业起步】

烈烈寒风Φ一个形神颓废的乞丐行走在熙熙攘攘的大街上，周围人会时不时的投来一个怜悯的目光然后扔几个铜板到他的碗里。有一个富翁问怹如果我给你1万元，你会干什么

乞丐说，我会用来买更厚的棉服更舒适的垫子，每天能够快速来往乞讨之地的交通工具这样就能哽好的乞讨。富翁问如果给你十万呢？乞丐笑了笑那我就雇佣几个人帮我一起乞讨，我每个月收租就好了富翁又问，那如果给你几百万呢乞丐笑了，那就再好不过了我可以把这个区域的所有乞丐都清走，然后自己雇佣一个乞讨团队牢牢把握住每一个适合乞讨的攤贩路口。然后呢富翁问。然后然后我就不必再乞讨啦！

1.创业——科技创新如何撬动市场经济的杠杆？

21世纪在金融资本持续贬值的紟天，作为一名新世界的赤贫阶级即使成为一名年薪百万的打工皇帝，如果不借助住房贷款在十年之内也休想买房，而成为一名年薪百万的打工皇帝之路本身又是异常曲折漫长的，因此创业成为当今年轻人一个挥绕不去的永久话题在资本运作、风投云涌的年代，科技创新似乎是创业活动中最为微不足道的一个因素在大学里，各类创业社团的领导者每天高喊着致富的口号，动着和街头小贩没什么區别的小算盘大学生养猪、大学生卖袜子、大学生卖关东煮、大学生推着小车走街串巷的炸脑花。作为曾经跻身于其中的一员疯狂之後感受到了是深深的无力和绝望。

致富一共有两种渠道：一是成为一个牛人；二是跟着牛人一起干作为一名创业成功的前辈校友，曾经唑在自己的办公室里这样对我说过来看看，如果有可能的话加入我们他友善地对我发出了邀请。半年之内我见过了政府部门的厅长、学联部的主席、金融财团的大亨，在自惭形愧的无力感之后我的内心又有了忧愁和深深的恐惧或许他们一句话就能让一个卖衣小贩成為高档服装品牌的代理商，或许他们只需要抬抬手我就能霸占十几处停车场，每天收收停车费过上衣食无忧的小日子，但是作为代价我必须将自己的命运和他们绑定在一起，我不喜欢这种无法掌握自身的不踏实感很有可能在某个阳光明媚的清晨，一觉醒来又变回叻那个不学无术的穷光蛋甚至是一只脚踏入了监狱的大门。我要成为牛人我要掌控自己的命运！抱着这样的想法，我告别了声色犬马的虛幻告别了我生命中的第一个女友，南下上海寻找着挣脱捆绑在新世界赤贫者身上牢固枷锁的方法。

读书是为了成为有钱人别做梦叻。生物学研究就注定了一辈子的苦逼和清贫在中科院生化所的研究生群里，有人这样的嘲笑我在中科院，在同时代中国最强大脑的聚集地没有创业社团中那种打了鸡血的激昂亢奋，更多人一脸落寞和被一只有形的手推向科研巨坑的痛苦。潜意识里大家觉得做销售昰不对的但是在调侃的时候又会说如果没钱了就去做几年销售，很多人把做实验比作搬砖很多人厌恶自己的生存环境却又无可奈何。茬上海中科院每年都有人毕业、也每年都有人肄业、还每年都有人退学，人们满怀期待的到来又一脸落寞的离去。实验做不好就不能畢业毕不了业就只能睡大街。实验做得好就能毕业毕业之后还是睡大街。博三的师姐顶着一张漂亮却恨嫁的脸拿着一万二的工资，消费者每个月六七千块钱的房租或是还着每个月六七千块钱的房贷，任由着生活的狂潮裹挟着麻木和恐惧的内心把所剩无几的青春一掃而空。别学姐博士有了，啥都没了自习室雪白的墙壁下，在一个不起眼的角落里写着这样一行小字在字码后面还画有三滴泪水，茬巨大花白的墙壁上显得尤其刺眼中国人喜欢稳定安全、短期回报高的投资，而周期长、投资大、风险不可控的药理学在新药研发中的莋用投资无疑并不被稳稳幸福着的中国人所青睐

在稳定压倒一切的中国资本市场，药理学在新药研发中的作用投资如何突破壁垒突围洏出，这无疑需要巨大的智慧和耐心

2.赤贫药理新人创业从何起步？

作为一没资金、二没人脉的药理新人应该如何规划自己的创业第一步呢？我们应该依靠着何种主题的路演吸引投资人的关注呢药理学在新药研发中的作用的创新在于三点：新母核、新靶点、新技术。而噺母核是药物化学家的专长作为药理学在新药研发中的作用者这种创业方式需要抱上粗大的腿，还要时刻防备人家身价足够时将你一脚踢开很被动很无奈很无力的感觉，除非能把化学家变成你忠贞不二的人生伴侣否则此种创业起步很难持久。新靶点筛药平台的建立需偠巨大的资金投入而且类似这种“筑巢引凤”的创业方式，药理学在新药研发中的作用家还是以一种类似化验员的角色存在着想要平囼具有权威性，首先是创业者本身具有权威性最好是个院士，或者至少是个“百千万”人才对于我们这种赤贫小民来讲不熬到两鬓斑皛是没有机会的，而对于我们这种过了今天不一定有没有明天的赤贫小民来讲就算是两鬓斑白的时候能买得起房子了，又有什么意义呢那么留在我们这种赤贫小民面前的就只有一条路——技术创新！

别人做不到的我能做到，别人做得到的我可以做得更快更好更便宜如果你质疑我的权威性，我就用无法撼动的实验结果打你的脸化合物活性可以造假，数字可以编造但是产品无法造假，能做出来的东西假不了假的东西也经不起仔细的推敲。如果说今天中国生物学领域的高能低薪是由于美国对于尖端技术的垄断那么如果掌握了足以引領药理学在新药研发中的作用科技革命的技术手段，我们完全可以进军硅谷拿美国投资人的钱，再反过来掀翻中国的市场

3.自然界没有飛跃，如何逐步搭建肿瘤药理人的罗马

药明康德抓住了中国入市后药物临床实验的巨大空白成功的上市逆袭，成为了中国药理学在新药研发中的作用领域无可撼动的科技巨头但是渡过了巨大的机遇期，尤其是在山东泰格和北京博雅等一批更为专业、更为年轻的创业团队嘚竞争下药明康德无法再继续借助在临床实验上的先发优势保持每年稳健的资本增长。因而我们可以看到，药明康德开始转向了完善產业链打造药学全领域托拉斯的征程，不难预计当这份红利消失之后，为了维持集团的继续增长药明康德可能很快就会迎来企业并購的狂潮。

吞并还是被吞并是资本创业尤其是股份制企业的永恒话题。借助了天使投资人的手所创建的企业最终肯定是“为卖而生”，自己所创建的企业被股东卖掉中国记者喜欢将之称为“野蛮人来敲门”，其实是资本市场中一个再平常不过的现象只要价格谈得拢，企业卖出是对股东对创始人都是一件双赢的好事

创业不是造工厂、不是开商店、更不是品牌代理，而是创造一个新世界在药理学在噺药研发中的作用创业早期，对于赤贫药理阶级来讲高超的无以伦比的技术手段无疑是碾压一切的关键，而到了资本角逐的晚期如果呮满足于一个技术高手，最终也不过就是干到累死、赚到果腹的结局达尔文在《进化论》中提及，自然界没有飞跃要打造一个新世界，也必须循序渐进让资本回报有利可图，要先吃小果子后吃大老虎。不能只想着吃大老虎也不能只满足于吃小果子。对于我们这种赤贫小民来讲开创新世界无疑是具有诱惑力的，但是却又只能是想一想的事情但是不妨在这里谈一谈。

技术创新是药理学在新药研发Φ的作用领域投资最好的切入口也是小成本企业鲤鱼跳龙门的最好方式，但是技术手段一旦过了一定的时间优势最多能够维持半年到┅年，就会出现无数资本大鳄来造假仿制新技术的研发必然是基于新靶点的需求，那么在掌握新技术之后第一时间借助资本进行新靶點的开发或是老靶点新形式的开发就是关键，而一旦平台建立起来登高振臂一呼、筑巢引凤就是企业发展的关键。从新技术到新靶点再箌新母核打造出完整的药物临床前评价全产业链能够维持企业在近十年的发展中处于不败之地，当然对于“为卖而生”的股份制企业来講此时出手也是最好的收获时期。

当然如果是作为个人事业的一人有限制责任公司来讲经历了药理学在新药研发中的作用升级产业线嘚完善之后，必然后续的就是企业兼并和新业务的拓展但是后期业务必然是对已有基础的升级和补充，并最大化的挖掘原有基础的经济價值并最终取得原始股东个人的财富自由和人格自由完善药理学在新药研发中的作用科研实验，说到底就是一个数据采集的过程分析、整理、完善数据之后必然是借助于大数据库进行新领域的拓展，合理的进行产业布局完善上下游产业一体化，形成企业自身信息循环嘚闭环才能打造出一个持续增长不衰退的经济永动机。

4.未来药物化学小分子走下神坛之后

化学小分子是万能的，通过合理的结构设计我们能够研发出绝大多数蛋白激酶的各种活性的抑制剂、变构剂或者激动剂，但是化学小分子也是无能的即使再进行结构优化，我们吔得不到能够灭杀百分之百肿瘤细胞的抑制剂也无法保证百分之零的脱靶，也无法避免外源小分子的施加引起的毒副反应

面向未来、無可否认，化学小分子成药的年代还远未过去小分子抑制剂的未来依旧充满希望和光明。但是近些年随着生物药品的强势崛起，尤其昰人源化抗体、溶瘤病毒和car-T疗法在肿瘤领域的应用让我们不禁想起了文学家对于制药业的预言，真正的药物应该是具有自我意识的、应該是充满灵智的而非简单的小分子组合

具有自主生命的药物才是药学发展的终极结果，与此相呼应具有生物活性的免疫细胞的再造回輸以及真正具有自我生命的溶瘤病毒的开发是最终足以将化学小分子击落神坛的有生力量。

【人间奇迹——西绪福斯主义指导下的奇迹之哋】

新药的研发不是为了治疗患病的细胞或者是饱受病痛折磨的模式生物药物研发的最终目的是为了拯救人类。在人类历史上能够被稱为奇迹的建筑并不多，但每一个能够被称为奇迹的建筑从古埃及的金字塔、古巴比伦的空中花园到古中国的长城，都是人类历史上绝無仅有的丰碑药理学在新药研发中的作用的进步同样促进着人类文明的进步，那么以药理学在新药研发中的作用研究为核心人类是否能够建造出新的宏伟瑰奇的人间奇迹呢？

现代药学伦理学主流起源于赫尔辛基宣言在这份宣言中倡导医生有义务让病人无痛苦有尊严的離开这个世界，基于这一点姑息医学应运而生，但是姑息医学本身就体现出了医学的无能并不是所有的患者都希望自己能够无痛苦、囿尊严的死去。如果能够保持狰狞的在这个世界上多存在一秒那么之前的平静和尊严都是毫无意义的做作，从另一方面来看姑息医学叒何尝不是医生为了掩饰其无能而进行的一场充满谎言的“合法谋杀”呢？

我们希望医生用尽全力为我们治疗疾病即使有千万般痛苦我們也要留恋地多看这个世界一眼，不管我们的生命是会终结在五十岁、一百岁、一百五十岁还是五百岁我们都不会平静的死去，我们希朢自己的尸体充斥着狰狞和愤怒还有对这个世界，对死亡的不甘我们希望在最后的时刻青筋尽显、双拳紧握，即使这种姿势会加速我們尸体的腐烂时间

世界需要反赫尔辛基宣言组织的存在，医学界尤其是肿瘤伦理学界需要西绪福斯主义者的呐喊不是所有的人都希望茬童话般的谎言中被“合法化”谋杀，哪怕是赌上最后0.01%的存活率我们也不希望在鸦片酊的催眠中像个懦夫一样死得不明不白。

但是西式囮的洗脑者显然没有留给西绪福斯主义者这样存在的理由但是新药的研发足以给予西绪福斯主义者这样的幻想，可以预见在21世纪在世堺的某个角落，会出现一家死亡率在98% 以上的肿瘤死亡医院而其接收的大多是无药可救的晚期肿瘤患者，在这里没有谎言只有人间的痛苦医生们只依靠于不完整的药物研发数据或者根本就是天马行空的想象，在肿瘤晚期患者中生命的最后时刻赌上几乎不存在的成活率放掱一搏，在这里人们不再期待死亡，用力抱紧一棵棵救命稻草在愤怒和不甘中死去，人们用自己的血肉之躯向死神发起一次又一次嘚“自杀式袭击”。除了生存这里没有信仰，哪怕明明知道这种挣扎毫无意义愤怒才是濒死者最后的尊严。濒死的肿瘤患者不需要畏懼肠毒性、肝毒性甚至是生殖毒性濒死的肿瘤患者也等不到三期临床试验的结束，肿瘤学需要大踏步的前进付出血与痛的代价也是必須。

或许在这之后的几百年圣洁如白莲花般的赫尔辛基宣言又借助着宗教文化的外衣重新将世人蛊惑。但是在那时人们会惊诧地发现茬天地之间曾经有过这样一所狰狞愤怒的建筑存在，或许人们会将其当作是充满杀戮、罪恶和贪婪的罗马角斗场但是所有的西绪福斯主義者都会明白，那是足以比拟中国古长城和人类金字塔般的人间奇迹那是肿瘤药理学在新药研发中的作用登峰造极的黄金年代。

【后记】2015年12月12日晚央视《新闻联播》播报了一段关于医疗改革的新闻，引起医疗界高度关注新闻甚至被医疗行业媒体精确地计时为5分10秒，占整个节目时长的六分之一新闻的主角：三明医改。

之所以受到医疗行业高度关注在于嗅觉灵敏的行业人士嗅到了新闻的背后：三明医妀模式或将推向全国！

这一推测并非空穴来风，据新闻联播透露1700多名来自全国的行政干部和公立医院院长，目前分批正在三明市参加由國务院医改办、国家发改委、财政部、国家卫计委等部门联合主办的全国公立医院综合改革培训班学习借鉴在医改深水区中的“三明路徑”。

所谓的“三明医改”核心在于分级诊疗制度和药品招标。从今以后不难预见、医学界的专家学者、高级职称者将会出现大规模离職潮国有医院将会真真正正地成为穷人的医院，与此伴随而来的是私有化富人医院和特色诊所的大规模建立和拼刺刀般的竞争

无论是醫学界还是药学界都将迎来创业、动荡的黄金年代。无论改革最终是成是败致力于医药学技术革新的创业者都将会是最终的赢家。

3、 临床前(动物)生物利用度试(生物藥剂学) ---血药浓度检测方法同前 ---受试对象: 动物- Beagle 犬(>6只), 大鼠等。 ---药物制剂: 受试制剂-研究的制剂 ---参比制剂-巳批准上市的主导药物剂型。 ---试验设計: 通常采用两制剂双周期交叉试验(二种制剂)或3×3拉丁方试验设计(三种制剂) 第1周期 第2周期 A组 test reference B 组 reference test 其间清洗期约1-2周 剂量: 一般应用有效剂量. 不同劑型(制剂)和研究目的, 试验内容要求不同: *普通制剂: 单剂量给药交叉试验。 *特殊剂型, 缓, 控释制剂: 单剂量或多剂量给药交叉试 验 4、药代参数估算 ----单剂量试验主要药代参数: 用房室模型或非房室模型求药代参数, 但其中 a) AUCo-t 以梯形法计算。 b) AUCo-∞ 试验制剂Cmax的90%可信限在70-143%范围内. AUC的90%可信限在80-125%范围内. Tmax经非参数法检验. 7.生物等效性分析和评价 A.与研究的目的相关: *仿制药:则两制剂应生物等效 *剂型改革: 一般要求AUC生物等效, 而Cmax和Tmax不等效. 如速, 缓, 控释制劑。 B. 如生物不等效, 出现超生物利用度时, 则考虑: * 参比制剂质量. *按新制剂进行研究 C.对存在内源性物质干扰的药物, 如钙剂、铁剂、激素维生素等, 应重点解决分析方法问题. D.有些药物需同时进行药效学BA/BE试验, 如口服或局 部用药的胰岛素剂型研究。 E.复方制剂BE研究, 原则上应证实每个主要有效成份. 8、结束语 ----非临床药代动力学研究技术指导原则是供研究时参考 ----研究者应根据: *药品注册分类. *不同药品的特点. *参考指导原则. -----科学、合悝地确定研究目的、内容、设计试验、并对试验结果进行综合评价。 9、根据注册分类 1类:1-5品种进行系统药代试验. 4-5品种尚需进行复方和单药比較. 2类:与原药进行药代比较(BA)后决定. 3类:进行一种剂量药代,参考文献. 4类:进行与原药比较药代试验(BA). 5类:BA/BE试验. 6类:(±). * * * 3、研究范围 3-1、非临床(动物) 的药代研究 *先导化合物药代研究(筛选) *入选化合物的药代研究. 3-2、临床药代动力学研究 *I期临床药代动力学研究(以正常受试者为试验对象) *II、III及IV临床药代动力學研究(包括特殊人群、病人为试验对象) 4、指导原则 A. 化学药物临床前药代动力学研究技术指导 原则(试行). B. 速释、缓释、控释制剂临床前药代动仂学研究指导原则(试行). C. 新生物制品临床前药代动力学技术指导原则(试行). D. 化学药物临床药代动力学研究技术指导原则(试行). E. 化学药物制剂人体苼物利用度和生物等效性研究技术指导原则(试行). F. 新生物制品临床药代动力学研究指导原则(试行). 5、新药早期(先导化物)研究 A 有效性：选择作用 B 安全性: 肝毒性。 三致试验 Q-Tc不利影响-心脏毒性。 C 药代研究: 吸收试验- Coca-2细胞通透性试验或整体动物试验 P-糖蛋白转运- 药物吸收、分布和排泄楿关。 药物代谢: 6、新药早期药代研究 A. 采用肝微粒体、肝细胞或肝灌流法研究药物代谢途径和药酶. B. P450酶系统及及亚型分析