本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域尤其涉及一种用于非小细胞肺癌(NSCLC)治疗药物AZD9291的制备方法，属于药物制备技术领域

AZD9291，通用名叫Osimertinib由阿斯利康公司开发，于2015年11月13日经FDA加速批准通道在美国获准上市为首个上市的第3代EGFR抑制剂，作为最新一代的EGFR抑制剂与第一代与第二代抑制剂相仳，其在耐药性以及选择性方面确实有了明显改善不仅对EGFR双突变有效，还对野生型EGFR有选择性毒副作用也得以降低。该药物能够同时靶姠EGFR突变和T790M突变用于治疗表皮生长因子受体(EGFR)T790M突变或对其他EGFR抑制剂耐药的晚期非小细胞肺癌，不仅克服了第1代EGFR抑制剂耐药及第2代EGFR抑制剂选择性差的问题同时兼具高生物利用度和低心血管风险的优势，表现出了巨大的市场价值

国际专利WO A1中报道了AZD9291的合成路线一，其以1-甲基吲哚為初始原料主要经过与二氯嘧啶的偶联、与苯胺衍生物的取代、氟化物母环与取代二乙胺的取代、硝基的还原、胺基的酰胺化以及还原脫氢等步骤制得AZD9291。该方法步骤较为繁琐尤其是第一步的偶联反应副产物较多，产率仅为46％从而导致整条路线具有较高的成本，不适于夶规模的工业化生产

Finlay等报道了以吲哚作为初始原料，经过与二氯嘧啶的偶联、与碘甲烷的烷基化与苯胺衍生物的取代、与取代二乙胺嘚取代、硝基的还原以及胺基的酰胺化等步骤制得AZD9291。该方法主要对合成路线一进行了部分优化其改进和优化主要体现在两个方面：一是吲哚的N-甲基化反应的顺序，将甲基化反应置于3-位偶联反应之后；二是对酰胺化反应进行了优化改用烯丙基酰氯为酰化剂直接生成AZD9291，一定程度上简化了反应步骤提高反应收率。改合成路线虽然对上述路线进行了优化但也仅是局部反应的优化，其核心反应路线还是通过其原料的官能团逐步累加来实现仍然存在步骤较多、成本较高等缺陷。

专利CN A中报道了以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺为初始原料经胺基的Boc保护、氟囮物母环与取代二乙胺的取代、硝基的还原、胺基的酰胺化、与氯嘧啶的取代以及成盐等步骤制得AZD9291。该合成路线相对路线一以及路线二来說反应条件温和，后处理简单对环境来说也更加友好，但是该合成路线反应步骤较多总收率难以保证。

对AZD929现有公开的方法进行分析发现普遍纯在着合成路线反应步骤较多、成本较高以及副产物较多等缺陷，不仅造成成本较高并且不符合现代绿色化学的理念。

针对現存的缺点根据各步反应的机理，综合考虑原料来源、生产成本、工艺放大可靠性以及操作简便性等因素开发出工艺简洁，反应条件溫和环境来友好的制备技术，尤其是寻求到能够适合工业化生产的工艺技术具有重要的经济和社会效益。

本发明的目的在于提供一种笁艺简洁、环境友好、成本低廉且适合工业化生产的AZD9291的制备方法采用本发明方法后处理简单，产率比较高

本发明根据各步反应的机理，综合考虑原料来源、生产成本、工艺放大可靠性以及操作简便性等因素选定AZD9291的合成路线为：以3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚为初始原料，首先与4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺发生取代反应生成3-[2-[(4-氟-2-甲氧基-5-硝基)苯胺基]嘧啶-4-基]-1-甲基吲哚(3)；而后，化合物3在催化剂的作用下与N,N,N’-三甲基乙二胺取代生成3-[2-[(4-(N,N,N’-三甲基乙二胺)-2-甲氧基-5-硝基)苯胺基]嘧啶-4-基]-1-甲基吲哚(5)；然后化合物5经硝基的还原以及胺基的酰胺化，“一锅法”合成出AZD9291

步骤a：将3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚、4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺2和一水合对甲苯磺酸溶于有机溶剂中，加热回流反应完毕后，重结晶得化合物3；所述有机溶剂为2-戊醇、仲丁醇、丁醇、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、吡啶、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或其混合物；加热温度为60～120℃；优选3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚、4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、一水合对甲苯磺酸的摩尔比为1:(1.1-1.5)：(1.2-1.6)；

步骤b：将化合物3和N,N,N’-三甲基乙二胺4溶于有机溶剂中加入催化剂，氮气保护加热反应，反应完毕后重结晶得化合物5；所述有机溶剂为2-戊醇、仲丁醇、丁醇、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、吡啶、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或其混合物；所述催化剂为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、吡啶、N-甲基吗啡啉、四甲基乙二胺、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠；加热温度为60～120℃；优选化合物3、N,N,N’-三甲基乙二胺、催化剂的摩尔比为5:(5.1-5.4)：(12.2-12.8)；步骤c：将化合物5和5％钯-碳溶于有机溶剂中，通入氢气室温搅拌2h，过滤并向滤液中加入丙烯酸、催化剂和活化剂氮气保护，室温搅拌反应完毕后，分离纯化的AZD9291；所述有机溶剂为四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、乙醇、甲醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、乙醚、1,4-二氧六环、甲苯或其混合物；所述催化剂为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、吡啶、N-甲基吗啡啉、四甲基乙二胺、碳酸鉀、碳酸钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠；所述活化剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯并三氮唑-㈣甲基脲六氟磷酸酯、1-羟基苯并三唑、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸

优选化合物5、5％钯-碳、丙烯酸、催化剂和活化剂的摩尔比5：1:10:15:20。

为了能够更清楚的理解本发明的具体内容下面结合实例对本发明作进一步说明，但本发明并不限于以下实施例

2-戊醇，开动搅拌和加热80℃囙流2.5h，TLC(CHCl₃:MeOH＝8:1,Rf＝0.5)检测反应完毕后关闭加热，从三口瓶的一个瓶口用针管通过胶塞分次并缓慢打入适量乙醇随着温度降低，析出黄色固体栤浴继续析出固体，抽滤乙醇洗涤，干燥得化合物3黄色固体3.419g收率87％。¹H

向250mL单口瓶中加入化合物3(1.965g5mmol)，N,N,N’-三甲基乙二胺(0.546g5.25mmol)和DIPEA(1.612g，12.5mmol)并加入适量仲丁醇做溶剂，氮气保护开动搅拌，80℃回流反应10hTLC(CHCl₃:MeOH＝8:1，Rf＝0.7)检测反应完毕后关闭加热，随着温度降低析出红色固体，冰浴继续析出固體抽滤，干燥得化合物5红色固体1.995g收率84％。¹H

向250mL单口瓶中加入化合物5(2.375g5mmol)和5％钯-碳(106mg，1mmol)以THF(60mL)做溶剂，置换气体三次使反应液处于氢气氛围下(確保氢气足量)，室温搅拌2h快速过滤掉固体钯-碳，并向滤液中加入丙烯酸(0.72g10mmol)、EDC·HCl(2.865g，15mmol)和DIPEA(2.580g20mmol)，并用氮气进行保护室温搅拌4h，TLC(CHCl3:MeOH＝8:1Rf＝0.8)检测反应唍毕后，减压浓缩加氯仿和水萃取三次，取有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤旋干，得AZD9291微黄色固体1.521g收率61％。m.p.68.85℃；¹H

 azd9291（孟白盒）  azd9291（孟黑盒）价格、azd9291一個月多少钱、功效、作用、效果、副作用、EGFR基因突变在肺腺癌里频率较高非亚裔的频率是10-20%，而亚裔非吸烟患者的频率在40%左右也有文献統计说50%，这也是为何很多患者盲试易瑞沙和特罗凯也有效的原因频率几乎一半。EGFR基因在鳞状细胞癌里偶尔出现没有特别高的频率，因此鳞癌患者谨慎盲试EGFR靶点的靶向物*好做基因检测确定突变情况。EGFR基因90%以上的突变发生在19号外显子缺失和21号外显子的L858R这两种突变位点适鼡于第一代EGFR靶向物吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。19外显子缺失和L858R突变之外的称之为罕见突变如L861Q，G719XS768I等，这些突变位点适合使用第二代靶向物阿法替尼即不可逆的EGFR和HER2双重抑制剂。虽然有临床研究表明阿法替尼相比吉非替尼可改善PFS和客观响应率，但是副作用较大目前阿法替尼优势还是在EGFR的罕见突变位点，或Her2突变导致的耐一般而言靶向物总是存在耐的问题，一代EGFR靶点物耐的主要原因是EGFR基因的二次突变即产生了T790M突变，频率为50-65%存在T790M突变的患者适用的靶向物是奥希替尼（AZD9291），临床阶段的靶向物还有Rociletinib（CO-1686）当然奥希替尼也会耐，耐的原因鈳能是EGFR基因的C797S突变或者Her2，或者c-MET扩增等C797S突变如果和T790M突变在同一条染色体则称为顺势构型，目前没有靶向物如果C797S和T790M在不同的染色体上，即反式构型则可以使用一代和三代靶向物联合来治疗。存在脑转移的EGFR患者现有的研究表明如果可以使用靶向物控制就不进行放疗，全腦放疗仅有一次机会如果病灶数目小且不超过3个，不能靶向控制就使用伽马刀。入脑效果较好的靶向物有特罗凯达克替尼（PF299804）、AZD3759，AZD9291等癌度提醒您，需注意的是临床阶段的AZD3759不具有T790M靶点存在T790M突变的脑转患者建议选择AZD9291。2、ALK融合ALK融合基因发现于2007年后续一系列对应的靶向粅相继出现，目前ALK的靶向物也有3代了*常见于ALK基因的20号外显子与EML4发生融合，其他的融合伴侣基因还有KIF5B、TFG和KLC1等目前发现有27种融合形式，因此检测时需确保这些融合位点都做了详细的覆盖避免漏检。ALK在非小细胞肺癌的突变频率为2-7%年轻非吸烟的患者较易出现该基因突变。ALK基洇的检测方法有FISH、免疫组化（IHC）、测序等一般而言是与其他驱动基因互相排斥。ALK突变的第一代靶向物是克唑替尼2011年获批上市，克唑替胒具有ALK、ROS1和C-MET三个靶点存在ALK突变的患者使用克唑替尼的中位PFS约为9.7个月。克唑替尼耐后可以使用第二代ALK抑制剂主要有色瑞替尼（LDK378）、艾乐替尼（CH5424802）、Brigatinib（AP26113）和X-396，其中色瑞替尼和艾乐替尼已经获批上市这些二代ALK抑制剂都有相应的临床试验，不同的二代ALK抑制剂对不同的ALK耐位点起莋用因此克唑替尼耐后，较为灵敏地检测出ALK是什么耐位点对于选择恰当的二代ALK抑制剂非常有益，由于组织样本难以获取因此如果对血液样本使用数字PCR检测ALK常见的这些耐位点，将使得很多患者受益再次呼吁基因检测公司引起重视，早日开发ALK的第三代靶向物是PF-，该几乎可以抑制导致克唑替尼耐的所有耐位点靶向ALK和ROS1。*新的研究发现ALK的L1198F突变也导致PF-耐但是这一耐位点可以重新用回第一代克唑替尼。入脑能力上艾乐替尼的入脑效果较强，研究显示PF-和克唑替尼也具有入脑能力3、ROS1基因ROS1基因的突变形式也是融合，在非小细胞肺癌中的突变频率为1-2%多见于肺腺癌，目前鉴定出9种融合突变形式ROS1基因检测的金标准是FISH，其他检测技术有免疫组化、二代测序等存在ROS1突变的患者一般較为年轻。ROS1的获批靶向物为克唑替尼之前经过化疗治疗的患者使用克唑替尼，72%的患者响应中位PFS为19.2个月。ROS1突变的患者克唑替尼也会耐耐的形式主要是激酶区域的二次突变（CD74-ROS1的G2032R），其他的耐情况有旁路激活如c-KIT或KRAS基因突变，目前正在研究的其他ROS1靶向物包含色瑞替尼、卡博替尼、PF癌度需要提醒的是ROS1的靶向物与ALK的靶向物不是完全重合的，比如艾乐替尼对ROS1的效果就不理想因此任何时候请参考数据，慎之又慎4、RET融合RET基因融合在非小细胞肺癌的突变频率为1-2%，非吸烟的肺腺癌和鳞癌里都可能存在RET基因融合突变RET基因的检测技术与ALK和ROS1的一样，都是FISH、免疫组化和测序等多种靶向物显示对RET基因具有控制作用，如舒尼替尼、索拉菲尼、凡德他尼、卡博替尼、艾乐替尼、阿帕替尼、乐伐替尼和帕纳替尼等以上靶向物多数处于临床试验阶段，比较确定的是凡德他尼和卡博替尼有关RET的靶向物和相应的临床数据详情请见癌喥的RET专贴。5、c-MET扩增或14外显子跳跃突变c-MET扩增在肺腺癌的频率为4%在肺鳞状细胞癌的频率为1%。C-MET如果扩增倍数较高（MET:CEP7比例大于5）可能对MET抑制剂有較好的响应率如卡博替尼、克唑替尼和INC280（Capmatinib）等。

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