想问一下，诺和灵和甘舒霖比，强多少啊？还有来得时和长秀霖？
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var sogou_ad_id=731547;
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var sogou_ad_width=690;8个新“专利悬崖”下的仿制药机会！
来源：医药经济报
作者：樊平
“药品生命周期”是欧美医药市场上的一个专有名词，是指创新药品从研发到导入、成长、成熟乃至衰退的过程。产品从销量顶峰逐步到衰退，一方面源于新一代产品的进入，取代了老产品;另一方面源于专利到期，仿制药进入导致药价大幅降低。因此，出现大量重磅产品专利到期的时期，被业界称为“专利悬崖”时代。 年，曾被称为“专利悬崖”时代，年销售额近800亿美元的专利品种的核心专利到期，重磅品种包括抗血栓用药氯吡格雷、阿尔茨海默症用药多奈哌齐、癫痫用药加巴喷丁、COPD用药孟鲁司特、高血压用药缬沙坦、抗抑郁用药舍曲林和肿瘤用药多西他赛等。 而据分析，年将要到期的创新药品，不论从数量上还是从销量上，都不亚于年。根据FDA公布的数据，年，共有619种药物的专利将到期，其中包括大量的重磅品种。 专利药的专利到期，无疑将给国内众多仿制药生产企业带来机会。此前，国内一些企业已经利用该机会分享到了原创药的相当大一部分市场。同时，专利药的到期也给医保管理部门和患者带来福利。在此，我们将梳理部分到期专利品种，评估其在中国的仿制药机会。 需要指出的是，与年不同，不少到期的专利药物都属于生物药，其仿制难度远远大于传统的化药，即便是获批，生物仿制药也并不等同于专利药，存在一定的开发风险。　八个焦点品种新进机会专利到期的生物药品种值得关注，但切莫盲目跟风　1.甘精胰岛素原研药：来得时(赛诺菲)仿制药企：6家新进机会：★★ 年到期的品种中最吸引业内人士关注的无疑是赛诺菲公司的“来得时”(甘精胰岛素)。甘精胰岛素是长效胰岛素，由于长效胰岛素能减少给药频次，降低血糖波动和低血糖风险，故甘精胰岛素上市后在欧美逐步成为糖尿病一线治疗药物。根据原研方的财报，“来得时”于2004年就已成为重磅炸弹级别品种，此后该产品销售额依然保持高速增长，2013年销售额达到75.89亿美元。 甘精胰岛素于2004年由赛诺菲引入中国市场。不过，与其在欧美市场独占十余年不同，甘李药业于2005年获批上市了同为甘精胰岛素的“长秀霖”，此后由于专利的因素，没有企业获批上市甘精胰岛素。 根据药学会样本医院销售数据，2013年甘精胰岛素销售额达到3.62亿元，是最畅销的胰岛素产品。随着专利的到期，甘精胰岛素吸引了众多制药企业的目光。相对于单抗类药物，胰岛素类药物在技术门槛上并不算高，仿制难度相对有限。根据CDE的数据，目前有包括联邦药业、山东新时代药业、江苏万邦药业、浙江海正药业和宜昌长江药业共5家企业申报仿制该品种，从进度来看，已经有部分企业完成了临床研究，进入报生产阶段。 从甘精胰岛素的市场规模和未来将有大量的口服糖尿病患者转用或加用长效胰岛素的趋势来看，7家企业并不算多。不过，考虑到长效胰岛素属于长期注射给药，患者对产品质量和品牌要求很高，单纯价格因素吸引力相当有限。还有一点需要提醒，甘精胰岛素目前国内2个上市品种都已采用了“注射笔”的给药模式，新进入者要进入“甘精胰岛素”市场，可不是一个简单的获得一个针剂批文的事。　2.阿立哌唑原研药：安律凡(大冢)仿制药企：约10家新进机会：★★ 在年销售额超过50亿美元的超级重磅炸弹品种中，阿立哌唑无疑属于较为低调的品种，这可能与其主要适应症为精神分裂症有关。不过根据IMS的数据，2013年7月至2014年6月，美国销售额最高的药物就是“安律凡”(阿立哌唑)，销售额高达72亿美元，超过了全球最畅销的药物“修美乐”(销售额为63亿美元)。 照此数据，2014年阿立哌唑的全球销售额很有可能超过70亿美元。阿立哌唑最早于2002年在美国获准上市销售，其北美和欧洲市场销售权由百时美施贵宝取得。 阿立哌唑进入中国的速度稍有滞后，2006年原研方大冢的安律凡进入中国。而此前在2004年，成都康弘和上海中西的仿制阿立哌唑均已获批，此后国内阿立哌唑市场形成了3家竞争的状态。从销量上来看，最先上市的成都康弘的“博思清”暂居领先地位。 抗精神病虽是小众领域，但阿立哌唑在欧美市场的优越表现依然吸引了众多仿制企业。根据CDE数据，已进入仿制状态的包括齐鲁、恩华、华海、豪森、天津红日等近十家企业。从厂家来看，多数都是有精神领域品种基础的企业，这无疑将加大竞争压力，新的厂家除非在该领域有较好的市场基础，否则难以获得成功。　　3.埃索美拉唑原研药：耐信(阿斯利康)仿制药企：数十家新进机会：★ 埃索美拉唑是阿斯利康开发的奥美拉唑的升级替代品。奥美拉唑作为首个PPI类药物，具有极大的临床意义，其年销售额曾长期达数十亿美元规模。埃索美拉唑是奥美拉唑的左旋异构体，与奥美拉唑相比，埃索美拉唑的抑酸作用更强，起效更快，同时由于其基本不通过CYP2C19酶代谢，故其适用于CYP2C19酶代谢异常的患者。埃索美拉唑最早于2000年获准上市，商品名为“耐信”。 “耐信”于2004年进入中国，由于拥有专利，其长期具有独占权。直到2013年，重庆莱美的仿制埃索美拉唑才获准上市。不过，该产品与原研药不同，原研药是埃索美拉唑镁盐，莱美是埃索美拉唑，两者虽然非常相似，但并不相同。 从销量上看，原研药还是占据绝大部分份额。根据2014年前三季度的样本医院销售数据，“耐信”销售额高达6.6亿元，莱美的产品还仅有10余万元。上市时间较短是销量较差的主要原因，莱美作为首仿产品依然有很大的机会。 后续仿制品种也开始陆续跟进，目前有数十家企业仿制，部分厂家的仿制药有望于2015年获批。未来，随着仿制产品的集中上市，埃索美拉唑的市场竞争将非常激烈，不建议后续厂家继续跟进。　4.奥曲肽原研药：善宁(诺华)仿制药企：众多新进机会：★ 奥曲肽为人工合成的生长抑素八肽，其作用与天然生长抑素相似。奥曲肽的临床应用非常广泛，主要适应症包括上消化道静脉破裂出血的抢救治疗及胃溃疡出血治疗、急性胰腺炎、消化系统内分泌肿瘤等。奥曲肽由诺华公司研制，最早于1996年获准上市，当时获批的适应症为肢端肥大症、腹泻、胰腺癌。由于疗效确切、适应症多，奥曲肽成为最受关注的生物仿制药品种之一。 原研药诺华“善宁”于2004年进入中国，在其获批后，国内众多仿制品种也陆续上市。目前奥曲肽样本医院销售额约4亿元，其中原研药占据2/3的份额。仿制药中，吉林一心药业占据了较大份额，其余厂家份额有限。 虽然奥曲肽市场规模巨大，但仿制药众多且原研药品牌优势明显，新进入者难度较大。5.美金刚原研药：易备申(德国麦氏)仿制药企：11家新进机会：★★★★ 美金刚是德国麦氏大药厂研制的阿尔茨海默症用药，最早于2000年由丹麦灵北公司在美国上市。美金刚与之前上市的阿尔茨海默症用药均不同，是第一个作用于NMDA的痴呆用药，也是首个获批用于重度阿尔茨海默症的药物。目前美金刚的全球市场主要授予森林制药、第一三共和灵北，全球年销售额为22.5亿美元。 美金刚于2006年进入中国，作为唯一的重度阿尔茨海默症用药，美金刚原研药“易备申”在中国市场增长迅速。药学会数据显示，2014年前三季度该药样本医院销售额达到0.59亿元，近5年复合增长率超过40%。 美金刚的仿制药目前仅有珠海联邦获批，由于新上市，销量还有限，但美金刚巨大的市场潜力以及原研药过高的定价都将给仿制药带来机会。除了珠海联邦，目前还有10家企业在仿制。不过，考虑到中国老龄化日益明显，美金刚依然有不小的市场机会，尤其是在剂型上有所突破的品种。6.亮丙瑞林　原研药：抑那通(武田)仿制药企：3家新进机会：★★★★★ 亮丙瑞林属于多肽类药物，临床用于前列腺癌等多种严重疾病。亮丙瑞林能抑制垂体生成和释放促性腺激素，并进一步抑制卵巢和睾丸对促性腺激素的反应，从而降低雌二醇和睾丸酮的生成。 该药最早于1994年获准上市，2000年武田的原研药“抑那通”进入中国，由于其是前列腺癌、子宫内膜异位症等多种性激素相关疾病的特效药，故市场增长迅速。 尽管该药在中国缺乏专利保护，但由于前期中国在多肽类药物研制生产方面存在技术问题，很长一段时间均没有仿制品出现，目前仅有北京博恩特和上海丽珠的仿制品获批。 根据最新的药学会数据，样本医院亮丙瑞林的市场规模约为2亿元，仿制品种占据40%左右的份额。在仿制药方面，目前仅有合肥兆科申报仿制该品种，预计未来仿制药竞争并不激烈，新进的仿制药依然存在机会。　7.替米沙坦原研药：美卡素(勃林格)仿制药企：数十家新进机会：★ ARB类药物是目前降血压用药中发展最快的类别，中国获批上市的品种包括缬沙坦、厄贝沙坦等近十个品种，其中销量位居第四位的替米沙坦的专利已于2014年到期。 替米沙坦是勃林格殷格翰公司研制的ARB类药物，商品名为“美卡素”。该药最早于1999年在美国上市，2013年全球销售额依然超过30亿美元。专利药物的到期，必然会极大程度影响勃林格殷格翰未来几年的业绩，有预测认为，2014年该品种年销售额可能会降低到10亿美元左右。 “美卡素”于2005年进入中国市场，根据2014年前三季度样本医院销售数据，“美卡素”在样本医院的销售额达到1.27亿元，市场规模同样不小。 专利到期对“美卡素”影响很小。由于该药当时没有中国专利，故2004年起就陆续有仿制替米沙坦上市，目前仿制药估计超过30个，然而众多仿制药却仅占据不到20%的市场份额。鉴于目前众多仿制药企业依然无法与原研品竞争，故不建议后续厂家跟进该品种。　8.缬沙坦氨氯地平原研药：倍博特(诺华)仿制药企：在研超过20家新进机会：★★ 在欧美，单片复方制剂(SFC)在临床上使用非常普遍，处方SFC降低了医生的工作量并能提升患者服药的依从性。但是在中国，SFC的推广并不一帆风顺。 不过这几年，尤其是在跨国药企的推动下，SFC逐步被医生接受，缬沙坦氨氯地平就是其中的一个代表。熟悉高血压治疗的普遍接受高血压用药联合用药的观点，其中“CCB+ARB”的给药方案更是深入人心，开发“CCB+ARB”复方制剂可以更好地满足临床需求。 缬沙坦氨氯地平是诺华在两个安全、经典的抗高血压用药基础上开发的SFC，能满足大部分需要联合治疗的高血压患者的需求。该药最早于2007年在英国获批，并于2009年进入中国，商品名为“倍博特”。“倍博特”在中国上市后，销量增长较快，目前样本医院销售额达2亿元。 关于仿制药，缬沙坦氨氯地平目前尚无上市品种，但在研厂家超过20家。由于SFC非常依赖市场推广和产品品牌，故预计不少仿制品种难以实现销售预期，关注该产品的企业尚需谨慎。
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关于丁香园国内胰岛素研发概况国内胰岛素研发概况药智网百家号国内胰岛素研发概况来源：药智网日，国家卫生计生委宣传司官网上发表的一篇名为《中国糖尿病防治情况》的文章援引《中国居民营养与慢性病善报告》（2015年）的数据称，2012年中国18岁以上居民糖尿病患病率为9.7%，其中城市与农民的患病率分别为12.3%与8.4%，患者人数约为1亿，18岁以上居民对糖尿病的知晓率为36.1%、治疗率为33.4%，控制率为30.6%。另外，日新近发布的《中国糖尿病膳食指南（2017）》援引2013年《美国医学会杂志》（JAMA）的研究结果称，中国成人糖尿病率的患病率已达11.6%。国内胰岛素研发概况 - 药智新闻所有的糖尿病病例中，胰岛素依赖型糖尿病（insulin-dependent diabetes mellitus，IDDM，又称1型糖尿病，以往称“少年发病型糖尿病”）约占5~10%的比例，该型糖尿病患者因为内源性胰岛素分泌不足，从而需要长期的胰岛素治疗；另一种更常见的糖尿病是非胰岛素依赖型糖尿病（non-insulin-dependent diabetes mellitus，NIDDM，又称2型糖尿病，以往称“成年发病型糖尿病”）占90%以上的比例，也可使用胰岛素进行治疗。因此，虽然越来越多的口服降糖药应用于临床，胰岛素在糖尿病的治疗中仍然发挥着重要的作用。根据Pharmarket数据库，2016年全国22个重点城市样本医院内甘精胰岛素、门冬胰岛素与精蛋白锌胰岛素的用药金额分别为5.46亿元、4.45亿元与2.60亿元。9月8日-10日，药智网携手中国药房杂志社联合主办的《2017中国医药创新高峰论坛暨医药企业研发实力百强榜单发布》在重庆耀世启幕，会议将隆重发布《2017年药品研发实力排行榜》（包括其子榜《2017中国生物药研发实力排行榜》），国内胰岛素研发领域的领军企业，哪些将入围“生物榜”？欢迎大家莅临会场观摩。根据“药智药品注册与受理数据库”，2011年至今，共有412个与胰岛素相关的注册申报获CDE受理。本文即以该数据与17版《新编药物学》为基础，结合以文献检索结果，对各种胰岛素的药理特征、临床应用以及国内企业申报情况进行了系统的综述。1 超短效胰岛素（类似物）1.1 概述第17版《新编药物学》将世卫组织ACT分类码A10AB（短效胰岛素）项目下的门冬胰岛素、赖脯胰岛素与谷赖胰岛素列入了“超短效胰岛素”。超短效胰岛素（类似物）包括门冬胰岛素、赖脯胰岛素和赖谷胰岛素，均由短效胰岛素（又称常规胰岛素等，详见第2节）。其优点是和常（正）规胰岛素相比，更加符合胰岛素的生理分泌模式，餐前注射吸收迅速，皮下吸收较人胰岛素快3倍，起效迅速，持续时间短，能更加有效地控制餐后血糖并减少低血糖的发生。其次是用药时间灵活，餐前或餐后立刻给药可以达到与餐前30分钟注射常（正）规胰岛素（RI）相同的降血糖效果，有利于提高患者的依从性，通常与中效或长效胰岛素合并使用。1.2 代表药物1.2.1 门冬胰岛素门冬胰岛素（Insulin Aspart）是由诺和诺德公司开发的人胰岛素类似物，于1999年首次上市用于治疗糖尿病，FDA批准的商品名为Novolog。本品的市售剂型包括皮下注射液与静脉灌注液，而联合FlexPen预填充注射笔的注射剂型于2003年在美国上市，2012年门冬胰岛素在日本上市。门冬胰岛素是人胰岛素β28位的脯氨酸被门冬氨酸取代后得到的类似物，并以酿酒酵母作为起始物，利用重组DNA技术制备而得。与内源性人胰岛素一样，本品与组织的胰岛素效应细胞受体结合后启动受体后效应，增强葡萄糖的摄取、合成和利用，并抑制肝糖原的分解以降低血糖。本品形成的六聚体较为松散，皮下注射后很快变成二聚体、单体而进入血液循环发挥生物效应。普通短效的可溶性人胰岛素皮下注射后形成六聚体,与单体形成一定的聚合-解离平衡,释放至血液中需要一定的时间，门冬胰岛素注射至皮下后单体聚合成六聚体的倾向降低，能够快速释放入血，因此与普通短胰岛素相比，吸收速度快、起效迅速，作用时间短。属于超短效胰岛素。皮下注射门冬胰岛素后，10~20分钟内起效，最大作用时间为注射后1~3小时，降糖作用持续时间为3~5小时。Wojciechowski P等人的meta分析（Wojciechowski P, Niemczyk-Szechowska P, Olewińska E, Jaros P, Mierzejewska B, Skaryńska-Duk J, Maecki MT, Ry P. Clinical efficacy and safety of insulin aspart compared with regular human insulin in patients with type 1 and type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Pol Arch Med Wewn. ):141-51.）系统地比较了门冬胰岛素与常规人胰岛素的有效性与安全性。该项meta-分析共纳入了16项研究，其中11项研究受试者包括1型糖尿病患者，5项研究的受试者包括2型糖尿病患者。在1型糖尿病患者人群中，门冬胰岛素降低HbA1c的效果显著优于常规人胰岛素（若按百分率计，加权均差[WMD]为-0.11%，95%置信区间为-0.16~-0.05%，若按mmol/mol计，其WMD为-1.2mmol/mol，95%置信区间为-1.7mmol/mol~-0.5%mmol/mol），并可显著改善三餐餐后 的血糖水平，其中早餐餐后血糖水平改善效果的WMD为-1.40 mmol/L，95%置信区间为-1.72 mmol/L~-1.07 mmol/L，午餐餐后血糖水平改善效果的WMD为-1.01 mmol/L，95%置信区间为-1.61 mmol/L~-0.41 mmol/L，晚餐餐后血糖水平改善效果的WMD为-0.89 mmol/L，95%置信区间为-1.19 mmol/L~-0.59 mmol/L。 接受门冬胰岛素治疗的1型糖尿病患者发生夜间低血糖的风险显著低于接受常规人胰岛素治疗的1型糖尿病患者（相对风险为0.76，95%置信区间为0.64~0.91），而严重低血糖的发病风险无显著的差异。门冬胰岛素对2型糖尿病患者HbA1c的降低效果，其WMD为-0.22%（-2.4mmol/mol），95%置信区间为-0.39%~-0.05%（-4.3mmol/mol~-0.5 mmol/mol），改善餐后血糖的效果也显著优于常规人胰岛素，而两者整体低血糖与严重不良反应的特征均具有可比性。有专业数据称，2016年门冬胰岛素全球销售额为29.6亿美元，在糖尿病药物中的销售额仅次于甘精胰岛素（61.1亿美元）。目前，门冬胰岛素相关产品尚未实现国产化，仅有诺和诺德的地产化门冬胰岛素注射液与门冬胰岛素30注射液，以及进口的门冬胰岛素注射、门冬胰岛素30注射与门冬胰岛素50注射液，其中门冬胰岛素30注射液与门冬胰岛素50注射液分别是指30%/70%与50%/50%的门冬胰岛素/精蛋白胰岛素组成的预混（双相）胰岛素。根据药智网提供的日重庆市药品招标信息，3mL:300单位的门冬胰岛素注射液、门冬胰岛素30注射液与门冬胰岛素50注射液最低中标价分别为为73.86元/支、73.69元/支与73.19元/支。国内共有浙江海正药业股份有限公司、宜昌东阳光长江药业股份有限公司、通化东宝药业股份有限公司与甘李药业有限公司四家公司申报了门冬胰岛素及其注射液产品，其中前三家已经完成临床审评，且均获准临床，而甘李药业则已经进入上市申请阶段。1.2.2 赖脯胰岛素赖脯胰岛素（Insulin Lispro）是由礼来制药公司于1996年推出的超短效人胰岛素类似物，用于糖尿病管理中的血糖控制。2000年，FDA将其适应证扩展至年龄3岁以上的儿童与年龄 65以上成人的高血糖治疗。此外，赖脯胰岛素还与磺酰脲类药物联合用药。目前，赖脯胰岛素在美国、欧盟、加拿大、日本与中国等世界各国均有销售。赖脯胰岛素是基因工程产品，即将人胰岛素β-链上28位脯氨酸与29位赖氨酸互换而成的作用强度与人胰岛素相当，降糖效果相同，只是起效更加迅速且持续时间更短。赖脯胰岛素的作用机制同门冬胰岛素，15~20分钟内起效，30~60分钟达峰值，降糖作用持续4~5小时。可作为常规可溶性胰岛素的替代物，发挥速效降糖作用，属超短效胰岛素，也可与精蛋白结合作为中效制剂。Lili Z的Meta分析（Lili Z. Premixed Insulin Lispro Versus Insulin Glargine In Type 2 Diabetes: A Meta-Analysis. Value Health. ):A741.）比较了预混赖脯胰岛素与甘精胰岛素的有效性与安全性，共有13项随机对照试验、4267名受试者纳入了该项meta分析。结果显示，与甘精胰岛素相比，预混赖脯胰岛素能显著改善患者的HbA1c水平，其中平行试验的WMD为-0.18%，95%置信区间为-0.33~-0.02%，P=0.03；交叉设计试验的WMD为-0.38%，95%置信区间为-0.52~-0.24，P&0.00001。然而，甘精胰岛素改善餐后血糖水平的效果优于预混赖脯胰岛素，其中平行设计试验的WMD=0.82，95%置信区间为0.65~0.99，P&0.00001，交叉设计试验的WMD为0.64%，95%置信区间为0.26~1.02，P=0.0009；甘精胰岛素改善增重的效果优于预混赖脯胰岛素，平行试验的WMD为0.93，95%置信区间为0.31~1.56，P=0.003，交叉试验的WMD为0.74，95%置信区间为0.19~1.29，P=0.009；此外，甘精胰岛素所致低血糖的发病风险也显著低于赖脯胰岛素，其中平行试验的OR为1.26，95%置信区间为1.10~1.45，P=0.0007交叉试验的OR值为2.24，95%置信区间为1.45~3.46，P=0.0003。有专业数据称，2016年赖脯胰岛素全球销售额为27.7亿美元，在糖尿病药物中次于甘精胰岛素（61.1亿美元）与门冬胰岛素（29.6亿美元）。就国内市场而言，礼来公司持有赖脯胰岛素注射液（商品名：优泌乐）以及精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射注射液（50R与25R）的进口批文，而甘李药业股份有限公司则持有赖脯胰岛素注射液与精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液（25R）的国产药品批文。根据药智网提供的日重庆市药品招标信息，进赖脯胰岛素注射液最低中标价为74.08元/支，与国产中标价（73.31元/支）相差无几；进口精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液（25R）中标价为86元/支，高于国产中标价（74.08元/支）；进口精蛋白锌赖脯胰岛素混合注射液（50R）中标价为86.95元/支。就国内企业申报情况而言，江苏万邦与甘李药业均先前申报了赖脯胰岛素相关的产品，但目前仅有甘李药业的精蛋白锌赖脯胰岛素混合注射液（50R）已批准临床。1.2.3 谷赖胰岛素谷赖胰岛素（Insulin Glulisine）是在人胰岛素分子结构的基础上改变了2个氨基而得到的新型、速效胰岛素类似物，是通过重组DNA技术由大肠杆菌的融合蛋白而产生。在人胰岛素分子β链第3位点呈中性与疏水性的天冬酰胺被碱性的赖氨酸取代，同时β链第29位碱性的赖氨酸被酸性、亲水性的谷氨酸所取代，即成为谷赖胰岛素。与赖脯胰岛素、门冬胰岛素的含锌离子以及磷酸氢二钠缓冲体系不同，谷赖胰岛素无锌而缓冲体系中饮食梨山梨酯-20，以上独特的结构使谷赖胰岛素有更少的二聚体、六聚体生成，吸收更快。谷赖胰岛素最早由礼来公司开发，商品名为Apidra。FDA批准的Apidra说明书指出，以健康志愿者以及糖尿病患者为对象的研究均证实谷赖胰岛素皮下注射较常规人胰岛素起效更快，作用持续时间更短。一项以1型糖尿病患者（n=20）为对象的研究比较了谷赖胰岛素与常规胰人胰岛素均以0.15U/kg的剂量在餐前、餐后注射的降血糖效果，结果发现谷赖胰岛素的剂量在餐前2分钟注射的最大血糖波动为65mg/dL，而相比之下常规人胰岛素在餐前30分钟注射后的最大血糖波动为64mg/dL，常规人胰岛素在餐前2分钟注射后的最大血糖波动为84mg/dL；谷赖胰岛素在进餐开始后15分钟注射的最大血糖波动为85mg/dL，而常规人胰岛素在餐前2分钟注射的最大血糖波动为85mg/dL。目前谷赖胰岛素尚未实现国产化，而仅有赛诺菲的进口产品（商品名：艾倍得）。根据药智网提供的日重庆市药品招标信息，进口谷赖胰岛素的中标价为82.35元/支。谷赖胰岛素暂无国内企业的申报记录。2 短效胰岛素（速效胰岛素、普通胰岛素、可溶性胰岛素、RI、中性胰岛素）2.1 概述目前主要有动物来源和重组人胰岛素来源两种。是指将结晶型胰岛素制成酸性或中性pH的溶液后供治疗使用。外观为无色透明溶液，该胰岛素未经添加剂处理或结构修饰，不能延长胰岛素的作用时间，属于短效胰岛素，可在病情紧急的情况下静脉输注。又称为“可溶性胰岛素”、“常（正）规胰岛素”、“中性胰岛素”或“未经修饰胰岛素”。2.2 代表药物-胰岛素世界卫生组织ATC码未设超短效胰岛素项目，而是将门冬胰岛素、赖脯胰岛素与赖谷胰岛素纳入了短效胰岛素（ATC码：A10AB），该项目下还包括人胰岛素、猪胰岛素、牛胰岛素等。第17版《新编药物学》的“胰岛素”单论对常规胰岛素进行了系统论述。1921年Banting等首先从家畜胰脏中提取得到了一种 较纯的较血糖物质，命名为胰岛素，1922年用于临床，1926年Abel制得结晶。我国1941年由上海杨氏化学治疗研究所首先研制并投产，该公司以猪胰为原料，刨碎后，经酸醇提取、碱化、酸化除去蛋白质、减压浓缩、去脂质、盐析等得到粗品，再除却去杂蛋白、结晶、洗涤、干燥而成，为白色或类白色结晶性粉末。猪胰岛素与胰岛素结构的差别仅在于B链30位上的氨基酸，猪胰岛素为丙氨酸，而人胰岛素是苏氨酸，因此，可用蛋白酶将猪胰岛素转化为人胰岛素。历史上几大知名公司生产的重组人胰岛素及其类似物如下表所示。常规胰岛素根据其来源的不同可分为动物胰岛素与人胰岛素，动物胰岛素因氨基酸序列人胰岛素存在一定的差异，故而易致过敏反应，而且剂量需求较大。动物胰岛素皮下注射0.5~1小时起效，2~3小时达峰值，作用持续6~8小时。人胰岛素注射0.5小时内起效，1~3小时达峰值，作用时间持续大约8小时。人胰岛素较动物胰岛素起效快、作用时间长。不同部位皮下注射差别很大，静脉注射后10~30分钟起效，10~30分钟达峰值，持续0.5~1小时，在血液循环中的半衰期为5~10分钟。3 中效胰岛素3.1 概述最常见的中效胰岛素（NPH）制剂是低精蛋白锌胰岛素，其他各类还有慢胰岛素（胰岛素锌混合液），但目前极少使用。3.2 代表药物-低精蛋白锌胰岛素低精蛋白锌胰岛素（Isophane Insulin）是胰岛素混合到锌和鱼精蛋白磷酸缓冲复合物中的混悬剂，胰岛素和鱼精白的分子比例为1:1。主要产品有动物来源和重组人胰岛素来源两种。NPH胰岛素是在胰岛素中加入精蛋白，其作用机制是因为人胰岛素含酸性氨基酸较多，等电点在4左右，与碱性蛋白（精蛋白或珠蛋白）结合后，等电点升高与体液pH接近，皮下注射后在注射部位形成沉淀（蛋白在等电点时带净电荷为0，溶解度最低，最容易形成沉淀），作用时间延长，加入适量锌使其稳定。皮下注射低精蛋白锌胰岛素、平均1.5小时起效，4~12小时达其峰值，作用维持18~24小时。目前，除了诺和诺德持有双时相低精蛋白锌胰岛素进口药品批文（诺和灵，30R），江苏万邦持有低精蛋白锌胰岛素注射液的国产药品批文，根据药智网提供的日重庆市药品招标信息，江苏万邦低精蛋白锌胰岛素注射液的中标价为23.93元/支。国内胰岛素研发概况 - 药智新闻4 长效胰岛素4.1 概述包括精蛋白锌胰岛素与特慢胰岛素，但后者在国内已极少使用。代表药物-精蛋白锌胰岛素精蛋白锌胰岛素（Protamine Zinc Insulin Injection）是在低蛋白锌胰岛素的基础上加大鱼精蛋白的比例，使其更接受人的体液pH，溶解度更低，释放更缓慢，作用时间更长。长效胰岛素一般是每日注射一次，满足糖尿病患者的基础胰岛素需求。皮下注射后3~4小时内起效，12~20小时达峰值，作用维持24~36小时。5 超长效胰岛素（类似物）5.1 概述包括甘精胰岛素与特地胰岛素5.2 代表药物5.2.1 甘精胰岛素甘精胰岛素（Insulin Glargine）与人胰岛素的不同之处在于其21位的门冬氨酸被甘氨酸取代，在B链C端增加了2个精氨酸残基。本品在中性pH液中溶解度低，在酸性（pH=4）注射液中完全溶解，注入皮下组织后酸性溶液被中和，形成细微沉淀物，持续释放少量甘精胰岛素，具有长效、平稳的特点，无峰值血药浓度。属一日一次的长效制剂。皮下注射起效时间为1.5小时，较中效胰岛素慢，有效作用时间达22小时，同时几乎没有峰值出现，作用平稳。Freemantle N等人的meta分析（Freemantle N, Chou E, Frois C, Zhuo D, Lehmacher W, Vlajnic A, Wang H, Chung HW, Zhang Q, Wu E, Gerrits C. Safety and efficacy of insulin glargine 300 u/mL compared with other basal insulin therapies in patients with type 2 diabetes mellitus: a network meta-analysis. BMJ Open. 2016 Feb 15;6(2):e009421.）比较了甘精胰岛素浓缩制剂（Gla-300）与其他基础胰岛素对2型糖尿病患者的有效性与安全性特征。该项meta分析共纳入了41项研究，其中25项研究构成了主要分析人群：即接受基础胰岛素支持的口服疗法治疗的患者。Gla降低HbA1c的效果与其他基础胰岛素相比具有可比性，其中与地特胰岛素相比的差值为-0.08，95%置信区间为-0.40~0.24，与中效低精蛋白锌胰岛素相比的差值为0.01，95%置信区间为0.28~0.32，与德古胰岛素的差值-0.12，95%置信区间为-0.42~0.20与预混胰岛素相比的差值为0.26，95%置信区间为-0.04~0.58。Gla-300对受试者体重的改变情况与地特胰岛素（差值为0.69，95%置信区间为-0.31~1.71）、中效低精蛋白锌胰岛素（差值为-0.76，95%置信区间为-1.75~0.21）及德古胰岛素相比（差值为-0.63，95%置信区间为-1.63 to 0.35)均具有可比性，但却显著低于预混胰岛素(差值为-1.83，95%置信区间为-2.85~-0.75)。Gla-300所致夜间低血糖的发病风险显著低于中效低精蛋白锌胰岛素 (风险比为0.18; 95%置信区间为0.05~0.55)与预混胰岛素(风险比为0.36，95%置信区间为0.14~0.94)，但与地特胰岛素 (风险比为0.52，95%置信区间为0.19~1.36)及德古胰岛素 (风险比为0.66，95%置信区间为0.28~1.50)相比无差异。Gla-300记录的症状性低血糖发病率与地特胰岛素(风险比为0.63，95%置信区间为0.19~2.00)、中效低精蛋白锌胰岛素(风险比为0.66，95%置信区间为0.27 to 1.49) 及地特胰岛素(风险比为0.55，95%置信区间为0.23~1.34)相比的差异均无统计学显著性。甘精胰岛素由赛诺菲开发，商品名Lantus（来得时）。甘精胰岛素在全球糖尿病用药领域排名第一，2016年全球销售额为61.1亿美元，在所有药物中排名第4。然而随着甘精胰岛素的专利在全球相继期满，全球多家企业争相开发甘精胰岛素，其中，礼来的甘精胰岛素已在欧美日等主要市场上市（商品名Basaglar，日获FDA批准）。2017年7月底，默克公司向FDA递交了甘精胰岛素的新药申请（NDA），赛诺菲于8月9日向新泽西地方法院起诉默克公司侵权。考虑到先前礼来的生物类似物已经突破赛诺菲的专利壁垒而成功上市，赛诺菲阻止默克公司生物类似物上市的努力可能是徒劳无功的。就国内市场而言，赛诺菲的甘精胰岛素于2002年进入中国市场。2005年甘李药业获得甘精胰岛素批准文号，商品名为“长秀霖”，该产品具有自主专利（专利号CN，专利名称为“含有分子内伴侣样序列的嵌合蛋白及其在胰岛素生产中的应用”）。有报道称，该产品上市后一直保护高速增长态势，从亿元增长至5.0亿元。2017年初，珠海联邦制药的甘精胰岛素及其注射液在历经十年的漫长研发后终获CFDA批准，从而成为第二个与赛诺菲争夺甘精胰岛素国内市场份额的本土企业。5.2.2 地特胰岛素地特胰岛素（insulin determir）也是重组DNA技术的产物，其制备过程包括酿酒酵母重组DNA的表达与随后的化学修饰。地特胰岛素是可溶性、长效基础人胰岛素类似物，其结构与常规人胰岛素素的差别在于少了其结构与常规人胰岛素的差别在于少了β链30位的苏氨酸，并在β链29位氨基酸上连接了C14脂肪酸侧链。最低剂量下与最高剂量下的作用时间分别为5.7小时与23.2小时。与地特胰岛素相关的meta-分析大多包含了甘精胰岛素，比如前文Freemantle N等人的meta分析。地特胰岛素由诺和诺德公司开发，于2005年10月获FDA批准，商品名Levemir。2016年全球销售为25.3亿美元。目前地特胰岛素尚未实现国产化，而仅有诺和诺德公司的进口产品（商品名：诺和平）。根据药智网提供的日重庆市药品招标信息，进口地特胰岛素注射液笔芯与特充的中标价分别为193.04元/支与206.09元/支。国内通化东宝、正大天晴、珠海联邦三家企业申报了地特胰岛素及其注射液，但目前仅有珠海联邦获准进行临床试验。5.2.3 德谷胰岛素德谷胰岛素（insulin degludec）是由诺和诺德公司推出的最新的一款超长效胰岛素，2015年12月获FDA批准，商品名Tresiba。本品亦是以酿酒酵母为起始物，经过重组DNA表达与化学修饰后制备而得。其结构与人胰岛素的差别在于少了β-链30位上的苏氨酸，同时连接了由谷氨酸与16碳脂肪酸组成的侧链。德谷胰岛素对于1型或2型糖尿病的半衰期均接近25 h，对于1型糖尿病患者，其持续时间&42 h。由于其长效机制，每天注射1次可以在2~3天内达到稳态血药浓度，具有非常平滑稳定的药效学特点。另外，与甘精胰岛素比较，德谷胰岛素的降血糖效果的个体化差异小。在特定人群，如＞65岁的老人、儿童及肝肾损伤者中，德谷胰岛素的药动学特征也十分稳定。官海静等人的药物经济学（官海静,岳晓萌,吴久鸿. 德谷胰岛素治疗1型和2型糖尿病的药物经济学评价[J]. 中国药房,):）评价纳入了8篇欧美相关文献，结果发现，在1型糖尿病病患者，德谷胰岛素治疗1年以内的药物经济学特征优于其他基础胰岛素，虽然其长期的经济性特征尚无定论，但多数研究均支持德谷胰岛素具有较好的成本-效益特征。在2型糖尿病患者中，德谷胰岛素的成本-效益特征优于甘精胰岛素。此外，德古胰岛素也是唯一与GLP-1类降糖药组成复方而获批上市的胰岛素，本品与利拉鲁肽的复方分别于2014年9月与2016年11月获得EMA与FDA批准，商品名Xultophy。德谷胰岛素尚未获准进口或国产化，但诺和诺德的进口临床申请已获批准，此外，海正药业与吉林津升的新药临床申请尚在审评中。6. 总结胰岛素自问世以来，经历了从第一代至第三代，从动物胰岛素到人胰岛素，再到重组人胰岛素类似物的发展历程。目前国产胰岛素及其相关产品批文有91个，国内企业凭借本土化的竞争优势，正在努力与诺和诺德、礼来、赛诺菲等老牌胰岛素巨头企业分庭抗礼。本文由于篇幅限制，仅对上市较晚的几种胰岛素进行了简介。除了前文所述的国内企业申报情况，其他国内企业申报且获准临床的品种如下表所示。国内胰岛素研发概况 - 药智新闻本文由百家号作者上传并发布，百家号仅提供信息发布平台。文章仅代表作者个人观点，不代表百度立场。未经作者许可，不得转载。药智网百家号最近更新：简介:中国健康产业大数据服务平台作者最新文章相关文章}