癌症基因组图谱计划（TheCancerGenomeAtlas，TCGA）是国际癌症基因组联盟（InternationalCancerGenomeConsortium）最大的项目。该项目于2006年启动，耗资1亿美元，目的是绘制1万个肿瘤基因组图谱。如今来自16个国家的科学家合作完成了该项目，揭示了近10000个与癌症相关的基因突变。下一步科学家们该做什么又该如何去做呢？一些科学家希望继续去关注测序相关研究，而另一些研究者则希望去探索他们所发现的这些突变是如何影响癌症的发生和发展的。

　　本文中小编汇总了近年来癌症基因组相关的研究。

　　【1】Nature：大规模解析21种癌症基因组

　　大多数癌症基因都是以中等频率发生突变的，在某一具体肿瘤类型的五个样本中发生突变的不到一个，所以对癌症基因的准确识别需要基于大规模取样，以便将突变率的这种异质性考虑进去。

　　现在，由麻省理工-哈佛博德研究所（BroadInstituteofMITandHarvard）领导的一个研究小组针对21种癌症类型开展了大规模分析，这项里程碑式的研究揭示癌症突变的世界远比以前认为的要大得多。通过分析数以千计的患者肿瘤基因组，研究人员发现了许多的新癌症基因，将与这些癌症相关联的已知基因目录扩增了25%。

　　此外，这项研究表明还有许多重要的癌基因有待发现。这项研究工作为未来的癌症研发奠定了重要的基础，也证明了利用10万个患者样本来构建大量癌症类型的综合癌基因目录是可行的。相关研究论文刊登在了近期出版的《自然》（Nature）杂志上。

　　【2】Cell：全面解析大规模癌症基因组

　　来自癌症基因组图谱研究网(TheCancerGenomeAtlasResearchNetwork，TCGA)的研究人员针对甲状腺癌（thyroidcancer）进行了综合分析，鉴别出了一些侵袭性肿瘤的标记物，这有可能为给予个别患者适当的治疗方法提供了更好的靶点。

　　研究结果表明，有可能可以基于一些标记物将这一疾病进行重新分类，推动甲状腺癌更多地受益于精准施药。

　　“对于甲状腺癌基因组景观的这一认识将改进它的分类，改善分子诊断。这将帮助我们将那些需要积极治疗的患者与肿瘤不太可能会生长或扩散的患者区分开来，”密歇根大学医学院病理学教授ThomasJ.Giordano博士说。

　　在过去的30年里甲状腺癌的发病率提高了3倍，它是美国最快速增长的癌症。尽管这些肿瘤通常生长缓慢，且结合手术、甲状腺激素和放射性碘很容易进行治疗，一些患者将会形成更为侵袭性和致命性的甲状腺癌。

　　在这一发表在《细胞》（Cell）杂志上的文章中，研究人员分析了近500个甲状腺癌样本，鉴别出了所有起作用的遗传突变。他们发现了一些新的癌基因以及现有基因的一些新变异。

　　【3】“10，000个癌症基因组计划”宣告完成

　　旨在绘制出1万个肿瘤基因组景观图谱的美国重大科研项目——“癌症基因组图集”（TheCancerGenomeAtlas，TCGA）计划已正式宣告结束。这一于2006年启动，耗资1亿美元的研究项目现在是国际肿瘤基因组协作组(InternationalCancerGenomeConsortium，ICGC)研究计划最大的组成部分，来自16个国家的科学家们相互协作已发现了近1000万个癌症相关突变。

　　现在最大的问题是下一步要做什么。一些研究人员希望继续将焦点放在测序上；另一些研究人员则更愿意扩展他们的研究工作，来探索发现的一些突变影响癌症形成与发展的机制。

　　这项计划的早期倡导者、冷泉港实验室负责人BruceStillman说：“TCGA应该告竣并宣布取得胜利。但总是会有一些新的突变被发现与某种特定的癌症相关。问题是：成本收益比率如何？”

　　这一最初预期三年的计划，延长了5年多的时间。2009年，它获得了来自美国国立卫生研究院追加的1亿美元以及来自联邦刺激基金的1.75亿美元资金资助。这一计划一开始便面对着重重困难。在当时，测序技术只适用于快速冷冻的新鲜组织。

　　【4】Cell：癌症基因组计划再取重要成果

　　来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员称，他们将最致命的皮肤癌类型――黑色素瘤分为了4个不同的基因亚型，这一研究发现有可能会在寻求个体化医疗领域体现它的价值。这项研究是癌症基因组图谱计划（TCGA）的一个组成部分，研究人员将他们的成果发布在6月18日的《细胞》（Cell）杂志上。

　　研究人员通过分析从331名患者处获得的样本，根据突变情况定义了4个黑色素瘤亚型：BRAF、RAS、NF1和Triple-WT。这项研究工作是由来自5个国家的300多名研究人员通过国际协作付诸5年的时间完成。

　　外科、外科肿瘤学教授JeffreyE.Gershenwald博士说：“开发出了一些有效的靶向疗法是临床处理晚期黑色素瘤患者取得的一项重大成就。通过这一黑色素瘤综合分类法我们构建出了一个框架，可将之用于靶向和免疫治疗领域中进一步个体化治疗决策，及开发出更有效的预后及预测模型来指导如何护理患者。”

　　【5】Cell&NEJM：全球癌症基因组图谱计划又一研究突破阐明致死性肾癌的发病机制

　　最近，发表在国际杂志theNewEnglandJournalofMedicine上的一篇研究论文中，来自从事癌症基因组图谱（TheCancerGenomeAtlas）研究计划的科学家通过进行研究，对第二种常见类型的肾癌的两种类型进行了分子特性的分析，并且对这种常见类型的肾癌进行了不同的分类。

　　每年乳头状肾细胞癌(Papillaryrenalcellcarcinoma)在常见肾癌中的发病率就占到了15%至20%，长期以来这种肾癌被分为1型和，但研究者对于引发乳头状肾细胞癌发生的遗传和分子原因知之甚少，而正因为此也一直没有有效的疗法来帮助治疗乳头状肾细胞癌。

　　文章中，研究者HuiShen博士表示，乳头状肾细胞癌为科学家们提出了一个特殊的问题，即在某些病人中，疾病虽然没有任何痛感，但却已经广泛扩散于患者的肾脏中了，而在其他病例中，单一的损伤或许是极度恶性的；本文研究中研究者不仅为临床医生们提供了其所需的基于临床结论的研究数据，而且还为开发新型靶向疗法来更好地治疗乳头状肾细胞癌亚型提供希望。

　　【6】Nature公布800个癌症基因组

　　来自癌症基因组计划的科学家们近期报告了他们最新的癌症基因组研究成果，他们公布了800个乳腺癌的遗传特征，包括发现了导致乳腺癌最常见的形式的遗传原因，为新的治疗靶点提供线索，并确定乳腺癌和卵巢癌一种亚型之间的分子遗传相似性。

　　这项研究结果有助于更全面的了解每种乳腺癌亚型背后的分子机制，相关成果公布在Nature杂志上。

　　其中来自北卡罗莱纳大学教堂山分校等处的研究人员利用两种基本方法分析了肿瘤：首先，他们采用一个公正的全基因组方法，其次主要是基于四种之前已知的乳腺癌分子亚型。

　　这两种方法都获得了同样的结论——即使乳腺癌患者存在极大的遗传多样性，但也只有四种主要的亚型。这项研究也首次整合了来自6种分析技术的信息，因此为这些之前已定义的疾病亚型提出了新见解。

　　研究者CharlesPerou说，“通过使用多种不同的技术，我们收集到了迄今为止最完整的乳腺癌多样性，这些研究？？对于所有乳腺癌患者具有重要的意义，也验证了之前许多研究结果。更重要的是，我们更好的了解了最常见的乳腺癌形式的遗传成因，还发现了Basal-like乳腺癌和卵巢癌之间的一个惊人的相似性。”

　　【7】Nature全球最大规模癌症基因组数据公布

　　为了促进癌症等疾病的研究，圣犹大儿童医院-华盛顿大学儿童癌症基因组计划公布了迄今为止最大的人类癌症基因组全面数据，这些数据将免费提供给全球的科学团队。所公布的信息数量是目前能从所有人类基因组资源中获取的高覆盖，全基因组数据的两倍之多，这些信息不仅能帮助癌症研究人员，而且对于其它疾病的研究人员来说，也十分有价值。其中一部分数据目前公布在5月29日的NatureGenetics杂志（ThePediatricCancerGenomeProject）上。

　　公布的520个基因组序列包含260个儿科癌症患者的肿瘤样品，以及相应对照的正常样品，儿童癌症基因组计划希望能到今年年底，完成1200个基因组序列的测定。

　　每个样品都需要在30倍覆盖度水平上进行测序，以确保最大的精确度，圣犹大儿童医院的研究人员分析了这些基因组数据，找出每个儿童正常和癌变细胞中的差别，从而了解最致命儿童癌症中超过一半以上的致病原因，目前已有许多关键的成果发表在各大顶级杂志上。

　　圣犹大儿童负责这一项目的科学主任：JamesDowning介绍说，“这方面的努力已经获得了比我们原来预期更多的发现”，“我们希望能将这些信息公开，让更多的科学团队看到，这样我们就能研发更多治疗这些儿童的新方法。并且在我们自己分析这些数据之前，就公开了信息，我们希望能其他研究人员能利用这些丰富的资源，探索儿童和成人其它许多类型的疾病。”

　　【8】Cell：癌症基因组启示录

　　来自哈佛麻省Broad研究院的著名遗传学家EricS.Lander教授与另外一位学者完成了题为“LessonsfromtheCancerGenome”的文章，介绍了癌症基因组的系统性研究进展，概况了在细胞信号传导，染色体和表观遗传调控等方面发现的新癌基因，并指出了未来还需要进一步探索的研究方向。

　　Lander教授是Broad医学院的创始人之一，人类基因组计划领导者之一，美国科学院院士。这位学者已经连续八年登上了汤姆森路透ScienceWatch公布的引用热门作者排行榜，2011年他发表了论文14篇，其中多篇属于引用数最多的生物学论文。

　　在2001年完成人类基因组测序后，许多的研究人员立即将目光放到了利用这些信息来更好地了解遗传学上。近几年里，癌症基因组系统研究成果大量涌现，这些成果发现了不少之前未知的新癌基因，这些基因会影响细胞信号传导，染色质，表观调控，RNA剪接，蛋白的动态平衡，新陈代谢，以及细胞系成熟。

　　但是Lander教授也表示，“总体来说，癌症基因组学研究还处于起步阶段，我们还需要进行大量的研究工作，完成原发性肿瘤，以及癌症整个发展史中的突变目录；在常见基因组突变和可变途径，以及可获得性细胞易感性间搭建起桥梁；将这些信息用于指导新治疗方法的开发和应用。”

　　【9】Nature子刊：癌症基因组分析的新浪潮

　　肺癌与乳腺癌不一样，与胰腺癌也不一样，然而根据发表在NatureGenetics的两项最新研究表明在分子水平上它们具有许多相同之处。

　　这项“泛癌症”研究针对12种不同类型的肿瘤3000多个基因组进行了分析，寻找跨越组织界限的癌症共同特征。初步的研究结果揭示，超过100个基因组区域有可能包含从前未发现的药物靶点，并为建立一种新的肿瘤分类法从而让个别患者得到更为匹配的治疗，以最大的可能性缓解他们的癌症奠定了基础。

　　将不同器官的癌症归并到一起，有可能获得关于引起疾病的一些共同信号通路的新认识。这也使得研究人员数据集中的样本数量相应增加。样本数量越多，往往意味着具有更大的统计效力来寻找与癌症相关的基因组改变。

　　安大略癌症研究所所长TomHudson说：“这是新一波的癌症基因组分析浪潮。它赋予了我们更大的能力来检测单次分析单个肿瘤类型可能错漏的共同特征。”

　　这一方法还推动了越来越多的研究工作不仅根据器官起源，并基于它们的分子特征来对肿瘤进行分层——随着公司推出新一代的癌症疗法靶向治疗具有特异遗传突变的肿瘤，这一方法正发挥着越来越重要的作用。

　　【10】Cell：传染性癌症基因组测序

　　这种癌症主要发生在世界上最大的肉食性有袋动物：袋獾身上，这种动物也被称为塔斯马尼亚恶魔（TasmanianDevil），现今只分布于澳大利亚的塔斯马尼亚州。袋獾是袋獾属中唯一未灭绝的成员，其在研究领域最著名的就是袋獾面部肿瘤疾病。

　　袋獾面部肿瘤是一种独特癌症，常出现于袋獾面部或嘴部，但通常会扩散至袋獾的内脏，它与另外一种在犬类中传播的恶性肿瘤是世界上仅有的两种可通过上述方式传播的癌症。

　　这项研究揭示了这种能通过撕咬在动物间传播的肿瘤的奥秘，首次针对一个雌性袋獾的单细胞进行分析。这个雌性袋獾被称为“永恒恶魔（TheImmortalDevil）”，因为其死于15年前，但它的DNA仍然在传染癌细胞系中流传。

  与免疫相关的靶点被称为“免疫检查点”，将PD-1/PD-L1抑制剂等药物从靶向药物的分类当中分割了出来，成为了“免疫检查点抑制剂”。

  但靶点的研究是不断发展的，有没有哪类靶点，能够再次将靶向靶点与免疫靶点结合在一起，抑制一个靶点，就能同时达到靶向抗癌与激活免疫这两种功效呢?

  这一次，小汇将为大家带来一种新的靶向药物类型，既能够抗KRAS、又能够抑制PD-1的小分子药物，SHP2别构抑制剂。

  SHP2是一种非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)，由PTPN11基因编码合成，包含两个SH2结构，以及一个PTP催化结构域。这种蛋白质会参与调控细胞因子、生长因子和激素相关的细胞转导途径。

  换句话说，它会参与细胞的正常生理过程，也会参与细胞与免疫细胞之间的“互动”，具备一定的免疫调控效果。

  在PTP家族当中，SHP2是唯一一种可能导致癌症的蛋白质。这种蛋白质的异常，例如突变或异常高表达，会导致多种类型的癌症，包括白血病、肺腺癌、结肠癌、乳腺癌、黑色素瘤、成神经细胞瘤等等。

  那么这个靶标的作用效果具体是什么呢?

  SHP2会使RAS脱磷酸化，增强其与效应蛋白RAF的结合，从而激活下游的MEK/ERK信号通路。换句话说，当SHP2过表达的时候，RAS-RAF-MEK-ERK-MARP通路会因为其与SHP2的协同作用，同样地发生异常的激活。对于细胞来说，这种异常激活和KRAS突变时导致的异常激活，结果都是相似的——会导致细胞的异常增殖，最终发生癌变。

  除此以外，SHP2还参与PD-1/PD-L1相关的一些功能，抑制这个靶点同样可以对抗甚至破除癌细胞对T淋巴细胞的免疫抑制。

  因此，抑制SHP2这个靶标，对于RAS(尤其是其中的KRAS G12C)、PD-L1异常的癌症，具有一定的治疗作用。由于RTK位于RAS通路的上游，因此基于相似的原理，抑制SHP2同样可以对RTK(NTRK)异常的癌症起到一定的治疗效果。

  部分这一靶点的药物的临床前研究结果表明，SHP2抑制剂与EGFR抑制剂、KRAS抑制剂、FAK抑制剂、CDK4/6抑制剂以及PD-1/PD-L1抑制剂都有一定的协同效果。非常的“万金油”!

  一个靶标就有靶向+免疫的双重效果!这会成为靶免“双抗”的新形态吗? 

  别构抑制剂又叫变构抑制剂，是一种基于别构位点的特殊药物分子。这种药物不同于通常情况下我们所说的靶向药物都属于正构位点的抑制剂，也就是直接针对功能位点的药物分子。

  这两种类型的药物应该怎样理解呢?

  绝大部分靶向药物抑制某个靶点，都是与这个靶点对应的蛋白质进行“竞争”，抢夺靶点的功能位点，从而阻止蛋白质与靶点结合，起到“抑制”的效果。

  而别构抑制剂根本不在意蛋白质和靶点结不结合，它们作用于调节位点，直接把这整个靶点的活性下调了。

  别构调节最常见的形式就是我们常说的反馈抑制，也就是负反馈调节。通过某个代谢途径的终产物，抑制途径前端的某些酶的活性，从而保持细胞内某些代谢物的浓度平衡。

  因为这样的特点，与大部分靶向药物相比，别构抑制剂的特异性更强、调控更加精准，换成通俗的话来说就是疗效更好、副作用更少，当然研发的难度也更大、成本更高一些。

  对于SHP2这个靶点来说，正构抑制剂的毒性太强，效果并不理想，因此研究人员将目光放在了别构抑制剂的方向。幸运的是，SHP2别构抑制剂的研发不仅成功了，还在临床前阶段取得了不错的数据。

  新药研发初见成效,临床试验开始推进

  出色的潜力，以及靶向+免疫“双抗”的特点，让很多人都将这个靶点视为新的“万金油”。但是为什么，我们从来没有听说过任何一款SHP2抑制剂或者SHP2别构抑制剂问世呢?

  事实上，这款药物的临床试验从近两年才开始逐步推进。这一靶点的在研药物不少，辉瑞、诺华、赛诺菲、Relay Therapeutics联手罗氏子公司基因泰克，国内的北京诺诚健华、加科思、凌达生物、【贝达药业】，国内外联合的BridgeBio子公司Navire Pharma与联拓生物——这些出名的大公司、大药企，都在研发这一靶点的药物。

诺华、罗氏等均在研发 SHP2如何从“不可成药”成为潜力靶点？

2021年以来，一个新的肿瘤靶点——SHP2，迎来不少新进展。年初，药业宣布，其SHP2抑制剂与PD-1/L1抑制剂联合用药的临床试验在中美获批，截至目前其两款SHP2抑制剂已有9项临床研究在开展。5月，由奕拓医药开发的SHP2变构抑制剂ET0038也获FDA的临床试验许可，并于7月在中国获得两项临床默示许可。进入7月底，又一款同靶点在研产品进入业内视野，来自的SHP2变构抑制剂在中国的临床申请获得受理。就在不久前，赛诺菲（Sanofi）与Mirati Therapeutics公司也达成一项合作协议，评估SHP2抑制剂与KRAS G12C抑制剂联用的疗效。

SHP2全称是含Src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶。SHP2是一个关键的信号节点和调节因子，通过RAS通路促进癌细胞存活和生长，在癌细胞对靶向治疗产生耐药性的方式中发挥关键作用。过去几十年，它一直被认为是“不可成药”靶点。但随着近年来的研究进展，SHP2靶向药研发逐渐取得突破，使得它成为当下新药研发的前沿靶点之一。根据公开资料，目前包括诺华（Novartis）、药业、、奕拓医药等在内的许多医药公司都在进行SHP2抑制剂的开发，且随着其展现出的治疗前景及联合治疗潜力，更多医药企业也切入其中，以探索更多的可能性。

从“不可成药”到“明星”靶点

提到SHP2，不得不先提蛋白激酶和蛋白磷酸酶，这两大类蛋白在细胞中维系着对细胞生命活动非常重要的蛋白磷酸化调控的平衡。其中，蛋白激酶很早就被作为药物靶点进行研究，但蛋白磷酸酶抑制剂却由于两大方面的问题无法进入临床应用：第一是特异性问题，这些抑制剂多作用于磷酸酶的催化域，同家族蛋白磷酸酶催化域高度保守，抑制剂难以区分不同亚型的磷酸酶，从而带来潜在的副作用；第二是蛋白磷酸酶的催化域倾向于结合带负电的分子，而带负电荷的小分子抑制剂存在细胞透膜性差、口服生物利用度低等问题。

直到近几年来，一系列作用于蛋白磷酸酶催化域以外潜在位点的小分子变构抑制剂逐渐被发现，使蛋白磷酸酶作为药物靶点重获希望，其中就包括了SHP2变构抑制剂。

SHP2是由Ptpn11基因编码的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶，其结构包含N端的2个Src同源2结构域和C端的1个具有催化功能的PTP结构域。Ptpn11基因的突变导致SHP2蛋白的持续激活在多种人类发育性疾病和癌症中都被发现，如白血病、努南综合征等。SHP2也是诸多蛋白激酶通路上的重要调控蛋白。还有研究表明，SHP2可以通过结合PD-1、BTLA等抑制性的免疫检查点来调节T细胞的活化。

▲SHP2介导的信号通路以及SHP099作用机制（图片来源：参考资料[2]）

与其他蛋白磷酸酶一样，早期针对SHP2的PTP结构域的抑制剂也存在选择性差、活性低、成药性差的缺点。2016年，诺华报道了化合物SHP099，该化合物能结合到2个SH2结构域和PTP结构域三者之间（称为“隧道”位点）而抑制SHP2活性。这一独特的作用方式使SHP099成为首个高选择性的SHP2抑制剂。诺华的这项研究于2016年6月发表在顶级学术期刊Nature上。

SHP099的发现无疑为SHP2这一靶点的研究开启了希望之门。在之后的研究中，诺华进而对SHP099进行了改造，并开发了一系列活性更高、药物代谢性质更好的化合物，其中就包括了目前处于临床试验阶段的TNO155。诺华指出，TNO155是首款进入临床阶段的SHP2抑制剂。在早期试验中，它与Mirati Therapeutics公司的KRAS抑制剂MRTX849联用，在治疗携带KRAS G12C 突变的癌症患者上彰显了潜力。目前，该在研药物处于2期临床阶段。

与此同时，更多研究机构和医药企业的科学家们也陆续发现了SHP2结构上更多变构位点，并陆续开发了更多的靶向化合物。例如，药业、Revolution Medicines、Relay Therapeutics、奕拓医药等多家公司开发的SHP2抑制剂也已处于临床试验阶段。

其中，药业拥有两款在研SHP2靶向小分子抑制剂，分别为JAB-3068和JAB-3312。它们可以同时与SHP2的三个结构域相互作用，将其锁定在封闭的非活性构象中，具备对SHP2的高效选择性。在美国，它们均已获得FDA授予用于食道癌（包括食管鳞状细胞癌）治疗的孤儿药资格。2020年6月，加科思药业和艾伯维（AbbVie）宣布达成全球战略合作，根据协议约定，艾伯维将获得前者SHP2项目的独家许可权。

另一家癌症精准疗法研发公司Relay Therapeutics开发的SHP2变构抑制剂RLY-1971也收获了大药企的青睐。作为一种SHP2强效小分子抑制剂，RLY-1971在临床前研究中表现出显著抗肿瘤活性，有潜力克服或延迟耐药性的发生。2020年12月，该公司与罗氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）达成合作，以开发和商业化RLY-1971。基于合作，基因泰克将承担RLY-1971的开发，并有可能扩展到多种组合研究中，包括与其在研KRAS G12C抑制剂GDC-6036联合使用。根据协议条款，Relay Therapeutics将获得7500万美元的预付款，并有资格获得额外2500万美元的近期付款，以及有望高达6.95亿美元的里程碑付款以及全球净销售额分成。

在中国，除了前面提到的药业，还有奕拓医药、、圣和药业、豪森药业、盛诺基医药等多家公司在进行SHP2靶向药物的开发。

今年5月，奕拓医药宣布，其创新小分子抗肿瘤药SHP2变构抑制剂ET0038获得FDA新药临床试验许可。7月，ET0038在中国获得两项临床试验默示许可，拟开发用于治疗MAPK信号通路异常的晚期实体瘤。目前，这款在研药物在中国和美国均已迈入临床开发。临床前研究表明，ET0038通过特异性地高效抑制SHP2活性，在多种携带RTK/RAS通路致癌突变的体内外肿瘤模型中显示出高效的抗肿瘤活性。

开头提到的由研发的ICP-189是一款新型SHP2变构抑制剂，对其他磷酸酶具有很好的选择性。该在研药物已递交临床申请并获得受理，拟开发治疗多种实体瘤，可用作单药疗法及/或和其他抗肿瘤药的联合疗法，旨在为肺癌、头颈癌及消化道肿瘤等实体瘤提供新的临床治疗方法。

探索SHP2联合治疗的潜力

值得一提的是，SHP2靶向药物与其它药物的联合治疗潜力备受期待。

早在2018年6月，Nature Medicine在同期杂志中连发3篇研究，揭示了SHP2抑制剂在KARS突变肿瘤中的作用。研究揭示了KARS突变耐药与SHP2的关系，并表明开发SHP2抑制剂或可解决KARS突变耐药的问题。

此前，药业董事长兼首席执行官王印祥博士在接受内容团队采访时谈到，学术界较公认的解决KRAS G12C抑制剂耐药的方案是与SHP2抑制剂联合用药。目前，诺华、（Amgen）、罗氏、赛诺菲以及加科思药业等均在探索SHP2抑制剂与KRAS G12C抑制剂的联合用药效果。

就在本月，赛诺菲与Mirati Therapeutics公司达成合作协议，两家公司将开展一项1/2期剂量递增和扩展试验，在既往接受过治疗且携带KRAS G12C基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，评估Mirati公司在研KRAS G12C抑制剂与SHP2抑制剂RMC-4630联用的疗效。在更早的2019年7月，诺华也已与Mirati公司达成合作协议，探索将后者的KRAS

G12C基因突变的晚期实体瘤患者中的疗效与安全性。

此外，药业研发的SHP2抑制剂JAB-3312与自身研发管线中的KARS G12C抑制剂联合疗法针对KRAS G12C突变阳性的NSCLC、结直肠癌适应症研究也在全球1期试验中。

除了与KRAS抑制剂联用，SHP2也参与更多联合治疗方案。在2018年发表在Nature Reviews Drug Discovery的一篇综述总结道：几乎所有受体酪氨酸激酶（RTK）以激活SHP2为主要途径，甚至是唯一途径来激活RAS，因此SHP2抑制剂有可能将RTK基因突变一网打尽。这意味着，SHP2抑制剂还可以与激酶抑制剂等联用。

根据诺华于2020年11月披露的TNO155临床研究进展，除了与KRAS抑制剂联用，诺华还在探索TNO155与CDK4/6抑制剂、PD-1抑制剂、EGFR抑制剂等联用的效果，进展最快的已处于2期临床阶段。2019年12月，诺华TNO155的临床试验申请在中国获批，拟开发适应症为：与LEE011（CDK4/6抑制剂）联合或者与PDR001（PD-1抑制剂）联合用于特定晚期恶性肿瘤的治疗。目前，这项临床试验正在进行中。

▲诺华公布的TNO155联合疗法（图片来源：参考资料[6]）

药业也指出，SHP2抑制剂很有可能成为治疗RTK改变或者RAS信号通路突变型癌症、PD-1/PD-L1无应答及难治性患者的联合疗法中的骨干药物。据悉，针对JAB-3068和JAB-3312，目前加科思药业有9项临床试验在进行中，包括SHP2单药疗法以及与PD-1、MEK、KARS等抑制剂联合用药。王印祥博士早前表示，在SHP2靶点研发方面，无论单药还是联合用药，未来一段时间加科思药业会迎来临床结果。

再以Revolution Medicines公司的RMC-4630为例，Clinicaltrials.gov显示，该在研药物有5项临床试验正在进行，除了1项单药疗法，其余4项均为联合疗法。更多关于SHP2联合疗法的研究这里不再一一赘述。

勤浩医药SHP2抑制剂获批临床

11月10日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）公示显示，由勤浩医药申报的1类新药GH21胶囊已获得临床试验默示许可，拟开发用于晚期实体瘤。GH21是勤浩医药自主开发的，具有全球知识产权的小分子SHP2抑制剂。此前，勤浩医药已将GH21中国以外的产品开发和商业化权利授予沪亚生物国际，这项合作涉及金额高达2.82亿美元。

SHP2全称是含Src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶。这是一个关键的信号节点和调节因子，通过RAS通路促进癌细胞存活和生长，在癌细胞对靶向治疗产生耐药性的方式中发挥关键作用。过去几十年，它一直被认为是“不可成药”靶点。但随着近年来的研究进展，SHP2靶向药研发逐渐取得突破，使得它成为当下新药研发的前沿靶点之一，并有望与包括免疫检查点药物在内的多种药物联合使用来提高肿瘤治疗的效果。

根据勤浩医药早前新闻稿介绍，GH21是一个极具开发潜力的小分子抗肿瘤药物，具有极强的生物活性，且对多种SHP2点突变体有效。体内外的研究表明，该产品对SHP2以外的磷酸酶、激酶以及安全性相关的靶点无显著影响，脱靶风险低。同时，GH21代谢性质优异，口服生物利用度高，且安全性良好，具有较大的安全窗。

附③中美两国临床申请获批，加科思推进SHP2抑制剂研发

1月4日，（HK:01167）发布公告表示，其SHP2抑制剂与PD-（L）1联合用药的临床试验申请，在中美两国同时获批。

SHP2是人体细胞内的一种蛋白质。作为RAS/MAPK通路的重要信号调节分子，许多癌症的肿瘤细胞生长，都依赖于SHP2的活性。

正因此，抑制SHP2活性是治疗肿瘤的一大思路。据公布的临床前试验结果，SHP2抑制剂与PD-1/PD-（L）1的联用，可有效增强T细胞介导的免疫应答，起到协同抗肿瘤的作用。

目前有多款在研SHP2抑制剂。在中国获批的是SHP2抑制剂JAB-3068与PD-（L）1联合用药的临床申请，在美国获批的则是SHP2抑制剂JAB-3312与PD-（L）1或MEK抑制剂联合用药的临床申请。

JAB-3068和JAB-3312均具有肿瘤免疫和靶向治疗双重机制。

临床前研究结果显示，JAB-3068能够促进CD8+ T细胞杀伤肿瘤的功能，也可以与PD-1/L1抗体及其它药物联合应用。

JAB-3312则可以阻断KRAS-MAPK信号通路。JAB-3312单药或联合PD-1抗体，可用于经PD-1/L1抗体治疗失败或耐药的非小细胞肺癌、结直肠癌等。

目前，全球尚无获批上市的SHP2抑制剂。此前各大药企研发的SHP2抑制剂，因选择性差、生物利用度低等原因未能成药。

据公布，其在借鉴计算机辅助技术后，对SHP2抑制剂化合物结构进行优化，使得其SHP2抑制剂能够进行高效选择性抑制。

那么，高科技究竟能否让SHP2抑制剂成功上市呢？期待给出答案。

附④KRAS G12C抑制剂被华尔街做空之后，RAS上游的SHP2研发进展如何？

酪氨酸磷酸化由蛋白酪氨酸激酶(PTKs)和蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)控制，调节细胞的存活、增殖、迁移和分化，其调节失调与肿瘤的发生发展密切相关。抑制蛋白质酪氨酸磷酸化的 PTKs是目前肿瘤靶向药物研发最常用的策略之一，已经有三十多种针对PTKs 的抑制剂被批准用于临床使用，然而PTKs抑制剂主要缺点是每一代产品都会出现耐药性，解决方法是针对耐药性突变开发新药物，或者寻找靶向替代性的靶点。

由此，蛋白质酪氨酸去磷酸化的 PTPs进入科学家的眼中，而且今临床上没有任何一种抗肿瘤药物作用于PTPs。SHP2是目前 PTP 家族中唯一被证实的原癌蛋白，其变构抑制的研发为PTPs家族成药性带来突变。

SHP2 —— 广谱、靶向、免疫三位一体的靶点

SHP2由原癌基因PTPN11基因编码，包含两个SH2结构域（N-SH2、C-SH2）、一个PTP催化结构域和C端的两个酪氨酸磷酸化位点。SHP2有两个构象，只有开放状态构象的SHP2的三个结构域呈扇形张开，暴露出活性位点，起到将底物去磷酸化的功能。SHP2在处于多种受体酪氨酸激酶（RTKs，EGFR、ERBB2、ALK、FGFR2等）下游，并参与RAS/ERK、JAK/STAT、PI3K/AKT信号通路，进而调控细胞增殖、分化、细胞周期维持和迁移等作用，其中对RAS/ERK和PI3K/AKT信号通路激活起到正向调控作用，以及对JAK-STAT3信号通路起到负向调控作用（如图 1）。另外，SHP2作用于RAS的上游，是多条激活RAS信号通路的共同节点，RTKs通过激活SHP2来启动RAS信号通路。

T细胞中的PD-1、CLTA-4、BTLA、TIGIT等免疫抑制受体可以通过其胞质区域的各种基序招募SHP2（如图 2），抑制下游PI3K/AKT信号通路，起到免疫抑制作用。PD-1和CTLA4与SHP2结合可以拮抗CD28的信号传导，从而抑制T细胞激活；另外，SHP2被PD-1招募通过抑制ZAP70从而抑制MHC II与TCR相互作用引起的PI3K/AKT通路激活。BTLA和TIGT招募SHP2而引起的T细胞抑制作用还需要深入研究，TIM-3、VISTA和LAG3是否能招募SHP2还需要进一步研究。抑制SHP2被认为可以克服肿瘤微环境免疫检查点介导的T细胞抑制。

图1 SHP2在肿瘤细胞介导的信号通路

SHP2变构抑制剂 诺华领衔，后来者居上

SHP2一直以来被称为不可成药的靶点，由于传统SHP2抑制剂围绕催化位点进行药物研发。靶向SHP2的PTP的活性位点，由于PTP具有高度同源性，导致了缺乏选择性。另外，PTP的活性位点带电性导致传统抑制剂具有高电荷性官能团，造成了细胞透膜性差和口服生物利用度低。最近几年，随着计算化学、蛋白晶体和量筛选等技术的不断发展，SHP2的变构位点发现成为可能，并可以有效克服上述问题。

2016年，Novartis研究团队首次通过全长SHP2蛋白筛选获得变构抑制剂SHP099可以结合N-SH2、C-SH2和PTP结构域之间形成的隧道样口袋，将SHP2稳定在自抑构象。基于结构的药物设计对SHP099进行优化和变形，最终开发了化合物TNO155，并于2017年4月进入临床I期试验，预计2022年8月份完成，尚未公布。

国内小分子创新药企业是全球第二家SHP2变构抑制剂进入临床试验的公司，其自主研发的JAB-3068在2019年2月28日加持了FDA在食管癌适应症的孤儿药认证，在研发进度上后来者居上，于2019年5月份获得IIa期临床试验批件。加科思于2015年启动SHP2抑制剂研发，开始的研发方向基于SHP2作为PD-1、CTLA4等免疫检查点下游最主要的信号节点而进行的化合物开发，虽然目前尚未试验数据公布，但是可以推测JAB-3068在促进肿瘤免疫功能的活性会有不错的表现。虽然已经有一个针对SHP2的化合物进入临床试验，但是加科思为SHP2做了一个双保险。在不同于JAB-3068结构的SHP2变构化合物库中筛选并优化得到了抗肿瘤活性有两个数量级提升的化合物JAB-3312，该化合物主要阻断 KRAS-MAPK 信号通路，并于2019年9月份在美国启动临床试验。

并接受过多种治疗的NSCLC早期；安全性方面，相比每日给药，间断给药极大的提高了可耐受性；对于KRAS G12C和整个KRAS mut非小细胞肺癌的DCR接近，并未公布ORR的数据信息，与的KRAS G12C抑制剂AMG510对比来看，RMC-4630在疾病控制率要低于AMG510，单药有效性并不突出。

除了上述三家公司以外，基于蛋白质构象的动态模型进行药物研发的明星公司于今年初启动了SHP2变构抑制剂RLY1791 I期临床试验。MD安德森癌症中心和BridgeBio制药公司合作成立一家生物制药公司Navire Pharma，致力于SHP2变构抑制的研发，尚处于临床前的研发阶段。

联合用药成为SHP2变构抑制剂开发趋势

SHP2 是多条激活RTKs信号通路的关节节点，SHP2 抑制剂可以对不同的 RTK 基因突变显示良好的抑制活性，有潜力成为广谱抗癌药物；PTK与SHP2 信号通路的重叠，SHP2 抑制剂可以与激酶抑制剂联用对相互连接的信号通路进行双重抑制，比单一疗法更有效，既不易产生耐药性，又能逆转 PTK 细胞的活性，SHP2小分子抑制剂具有与PD-1/PD-L1免疫检查位点抑制抗体等联合用药的潜力。虽然SHP2变构抑制剂处于早期临床试验阶段目，学术界和工业界对于研究联合用药的研究非常火热。在cell、Nature等顶级杂志上持续被报道SHP2变构抑制剂联用研究：

（1）SHP2变构抑制剂与ALK抑制剂联用可以克服ALK抑制剂长期使用产生RAS和ERK 的代偿性激活，恢复NSCLC细胞对ALK抑制剂的敏感性

（2）SHP2变构抑制剂与MEK抑制剂联用，可以降低MEK 抑制会触发反馈性 ERK 磷酸化升高和再激活，同时可以抑制KRAS-GTP和磷酸化AKT的水平，增强了KRAS突变肿瘤细胞对于 MEK 抑制的敏感性。

（3）KRAS G12C抑制剂与SHP2抑制剂联用同时有效阻断对上游RTK的反馈激活和旁路PI3K的激活，明显优于两者单药治疗效果。

（4）2018年Cell上发表的文章显示SHP2变构抑制剂可能有提高T细胞免疫疗法的潜力。南京大学的研究团队发现。SHP2变构抑制剂可显著促进肿瘤内CD8+ T细胞分泌肿瘤杀伤因子IFN-γ及GzmB，但不会影响CD8+ T细胞增殖生长，SHP2变构抑制剂与anti-PD-1抗体联用明显优于单药的治疗效果。

SHP2变构抑制剂与激酶抑制剂或者免疫检查位点抑制剂联合用药的临床试验陆续上马。

（1）2019年7月11日，公司宣布与诺华公司达成合作协议，将在临床试验中评估Mirati的KRAS G12C抑制剂MRTX849与诺华的在研SHP2抑制剂TNO155联合使用，治疗携带KRAS G12C突变的晚期实体瘤的效果。2020年4月，Mirati /诺华正式在美国启动了临床I/II期的试验（NCT）。

（2）2019年11月5日，Amgen公司宣布与Revolution Medicine达成了一项合作，双方将在1b临床研究中评估AMG 510与RMC-4630构成的组合疗法，在治疗携带KRAS G12C基因突变的晚期实体瘤患者中的疗效与安全性。

晚期头颈鳞癌（HNSCC）或食管鳞癌，接受含铂联合化疗出现进展或不耐受的患者；iii 晚期 CRC，接受标准疗法（SOC）治疗出现进展或出现不耐受的患者。

SHP2变构抑制剂均处于临床试验的早期阶段，从临床招募的病人信息来看，SHP2变构抑制剂主要适应症为RTKs和KRAS突变的晚期实体瘤，由于披露的试验数据信息非常少，尚不能全程确定SHP2最终的治疗效果。Sanofi&Revolution公布数据显示，SHP2变构抑制剂在KRAS突变的晚期实体瘤单药应用前景不乐观；从机理上来看，KRAS突变会持续处于活性状态，处于激活状态的KRAS反馈激活上游的SOS1，进一步放大下游信号通路的激活；另外，RAS/ERK与PI3K/AKT并非完全独立，处于激活状态的KRAS也可以通过激活PI3K，从而正向调控PI3K/AKT信号通路；上述因素可能使得SHP2变构抑制剂的KRAS-mutant有效性大大减弱。在RTKs突变的晚期实体瘤的临床试验数据尚未公布，单药效果如何还需要持续关注。

靶向SHP2将是一种新型肿瘤治疗策略—一石多鸟，一方面，具有广谱、靶向抑制癌细胞的生长；另一方面，通过作用于肿瘤微环境中的T细胞，解除其活化受抑状态，增强了抗肿瘤免疫。目前，虽然SHP2变构抑制剂单药治疗效果尚不能确定，但是联合用药的潜质已经显出来，Revolution在19年度Form 10-K将其的SHP2变构抑制剂定位联合用药策略。

附⑤：BPI-442096片药品临床试验申请获受理

  (300558.SZ)公告，今日，公司收到国家药品监督管理局签发的《受理通知书》，公司申报的BPI-442096片药品临床试验(“该临床试验”)申请已获得国家药品监督管理局受理。

  据悉，BPI-442096是一个由公司自主研发的拥有完全自主知识产权的新分子实体化合物，是一种新型强效、高选择性的含Src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶(“SHP2”)口服小分子抑制剂，拟单药或联合用于KRAS突变、BRAF第三类突变、NF1 LOF突变以及RTK突变、扩增或重排等基因异常的组织学或细胞学确诊的局部晚期或转移性的实体瘤患者，包括非小细胞肺癌、胰腺癌、结直肠癌患者或其他确诊的实体瘤患者。贝达药业SHP2抑制剂BPI-442096药品临床试验申请获受理

11月18日，收到国家药品监督管理局签发的《受理通知书》（受理号：CXHL2101668国；CXHL2101669国），公司申报的BPI-442096片拟用于晚期实体瘤的药品临床试验申请国家药品监督管理局受理。

BPI-442096是一个由股份有限公司自主研发的拥有完全自主知识产权的新分子实体化合物，是一种新型强效、高选择性的含Src 同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶（Src homology region 2 domain-containing phosphatase-2，SHP2）口服小分子抑制剂。BPI-442096通过特异性靶向SHP2蛋白变构位点抑制SHP2活化，从而抑制下游包括RAS、PD-L1/PD-1等信号传导途径，进而抑制肿瘤细胞的增殖、生长、存活、运动和代谢等，最终达到抑制肿瘤生长的目的。目前尚无SHP2抑制剂上市。

BPI-442096将单药或联合用于KRAS突变、BRAF第三类突变、NF1 LOF突变以及RTK突变、扩增或重排等基因异常的组织学或细胞学确诊的局部晚期或转移性的实体瘤患者，包括非小细胞肺癌、胰腺癌、结直肠癌患者或其他确诊的实体瘤患者。

杭州研发中心主任吴颢博士表示，临床前研究显示，BPI-442096作用机理明确，体内外生物学活性一致，在多种肿瘤移植瘤模型上展示了显著的抗肿瘤活性。同时BPI-442096与其它机制药物联用还可以带来更好的抗肿瘤效果，提示其具有广泛的临床应用前景。临床前药代动力学和毒理学研究结果显示BPI-442096在多种属上有较高的口服生物利用度，较大的安全窗，支持进一步临床实验。