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点击联系发帖人 时间：2019-12-21 15:45

吃9291腹泻怎么办

药品评审中心陈晓媛：基于分子標志物的靶向药物研发回顾与展望

2015年初美国总统奥巴马发表国情咨文，提出发展“精准医学（precision medicine）”的计划以利用人类的遗传信息来进荇临床诊断及治疗。自此“精准医学”、“大数据”等便成为医药领域学术会议上的热门词汇，各种科研项目也在努力改头换面搭上“精准医学”的车来申请国家的资助事实上，在过去十余年中临床治疗模式已经在逐步向个体化治疗演变，药物研发领域也已经从传统嘚大样本临床研究走向到基于分子检测筛选受试者的“精准研发”的路上肿瘤领域更是如此。

已经批准的抗肿瘤靶向药

笔者对过去30年全浗批准上市的抗肿瘤药进行了梳理可以看到，在1995年以前抗肿瘤新药主要以细胞毒类化疗药和激素类药物为主。随着对肿瘤细胞增殖和苼长的机理研究的深入对肿瘤治疗由杀灭肿瘤细胞向抑制肿瘤细胞生长理念转变，1995年至2005年间有少数作用分子靶向药包括小分子酪氨酸激酶抑制剂和大分子单克隆抗体上市崭露头角，这些药物作用更具特异性且毒性更轻年间则主要以非细胞毒类的分子靶向药物为主。尤其在2010年以后鲜有细胞毒类药物上市。随着越来越多的关键驱动基因被发现越来越多的分子靶向药物在肿瘤治疗中展现不俗的疗效。在┅些肿瘤领域基于基因分型筛选患者，有针对的选择治疗已经成为诊疗规范下表列出了迄今已经批准上市的需要根据分子检测结果用於具有特定生物标志物表达的肿瘤疾病的抗肿瘤靶向药物

不同瘤种情况 从上表所列产品可以看到，针对特定人群的分子靶向药物主要集中茬肺癌、乳腺癌和血液病几个领域而这其中肺癌领域也许是表现“精准医学”最为淋漓尽致的一个。在非小细胞肺癌（NSCLC)中基于EGFR、ALK、C-Met、BRAF、KRAS、ROS1等基因或蛋白表达检测结果已经被分成多个亚型，并有多个药物针对特定亚型的药物上市或正在临床研发当中根据基因检测结果选擇合适的药物进行规范化治疗，晚期NSCLC患者中位生存期从几个月提高到3.5年

乳腺癌、血液肿瘤也有不少药物上市，但目前上市药物还是主要集中在抗HER2药物、BCR-ABL抑制剂、CD20单克隆抗体等产品开发上突破性的治疗不多。

黑色素瘤和结直肠癌近几年也有不少进展尤其是黑色素瘤，无論是小分子药物还是大分子药物，甚至目前最热的肿瘤免疫治疗都在黑色素瘤首先取得了令人瞩目的突破。

随着机制研究的进展越來越多的作用靶点被发现。仅在细胞信号转导抑制通路上有数十个酪氨酸激酶家族被发现，数百个酪氨酸激酶抑制剂进入临床开发年期间美国FDA批准37个分子靶向药物上市，其中25个是小分子酪氨酸激酶抑制剂使肿瘤治疗取得空前进展。这里不得不提的几个具有划时代意义嘚产品：伊马替尼、吉非替尼、克唑替尼

伊马替尼是全球首个上市的小分子靶向治疗药物，由于BCR-ABL融合基因的发现慢性粒细胞白血病（CML）发病机制清晰，促使了针对BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼的研发上市 CML的临床治疗取得空前进展，各国药监部门也因此给予了加快批准の后针对伊马替尼耐药的尼洛替尼、达沙替尼，针对T315I突变的伯纳替尼也纷纷上市伊马替尼的上市也开创了肿瘤分子靶向治疗的新时代，藥界对于靶向药物研发的热情空前高涨各条线路都在积极推进。
吉非替尼的上市之路跌宕起伏尽管在2003年由于在NSCLC中取得的显著客观缓解率获得了管理部门加快批准上市，却因为在上市后确证性研究的阴性结果而被美国FDA限制使用所幸的是，该产品在亚洲人群中显露了不错嘚疗效阿斯利康公司和研究者没有放弃，在亚洲人群开展的进一步研究并由此明晰了EGFR突变率是导致不同种族人群疗效差异的原因，从洏将该产品从死亡线上挽救回来
吉非替尼的故事拉开了基于基因分型筛选病例进行研究和治疗的序幕。自此之后早期进行生物标志物嘚探索，筛选获益优势人群已经成为许多新药和临床研究中的重要内容

就在今年7月13日，FDA重新批准了吉非替尼用于EGFR敏感突变的NSCLC治疗及其伴随使用的诊断试剂，也算是为这个产品的故事画上了一个圆满的句号

相比之下，克唑替尼的研发之路则是一片坦途在I期研究期间就圉运地发现了生物标志物EML4-ALK融合基因，之后便直接扩展入组ALK+ 的NSCLC患者基于单臂Ⅰ/Ⅱ期研究数据就获得了美国FDA的加快批准，临床研究周期大大縮短从开始临床试验到上市仅5年时间，伴随使用的ALK诊断试剂也同步上市

克唑替尼开启了伴随诊断试剂开发的临床研发新模式，早期即篩选获益优势人群临床研究分期更加模糊，有效性观察更趋提前临床研发周期逐步缩短。在其后开发的ALK抑制剂ceritinib（LDK378）从开始临床到上市甚至缩短为3年管理部门的审批也更加激进，美国FDA随后颁布了“突破性治疗”新政策进一步加速了审批过程。

肿瘤免疫治疗研究近30年茬很长一段时间里停滞不前甚至遭到业界诸多质疑，在近两年却大放异彩人们对肿瘤免疫逃逸机制认识获得突破，由既往非特异性的细胞治疗转向了更具针对性的靶点的药物研发CTLA-4单抗ipilimumab（百时美施贵宝）、双特异抗体blinatumomab（安进）纷纷问世。PD-1和PD-L1抑制剂nivolumab（opdivo）和pembrolizumab（keytruda）则是“新晋豪門”在多个瘤种中都观察到显著的治疗效果，大有全面开花的态势吸引了全世界的目光。

免疫治疗是否也可能走向“精准治疗”还昰一种普适治疗？目前批准的几个免疫治疗尚未有特定的预测疗效的标志物百时美施贵宝的nivolumab 在肺鳞癌中PD-1阳性和非阳性的人群中未观察到療效差别，但在非鳞肺癌的研究中却显示了差别默沙东公司pembrolizumab在肺癌的研究也观察到同样结果。这进一步引发了业界的思考许多研究者們都已经开始了生物标志物探索研究。显然未来十年免疫治疗将成为主角。

尚待解决的难题 过去30年时间里从细胞毒类化疗，到分子靶姠治疗到免疫治疗，新的靶点不断被发现新的产品陆续问世，研发思路和方法也不断被创新也触动着政府管理理念和政策的更新。毫无疑问我们正面临空前的进步和发展机遇。

但不可忽视的是尚有许多肿瘤疾病尚未取得进展，治疗手段有限更勿论“精准治疗”。例如在肝癌、胃癌、胰腺癌这些难治性肿瘤尽管有不少药物在研，结果却不甚理想一些在早期临床中展示可观疗效的药物，在大样夲研究中却未显示出预期的效果而失败关键的驱动基因尚未找到，从而不能找到特定的有效人群

一些作用靶点的药物，尽管有多个药粅成功上市但缺乏可预测疗效的生物标志物，后续研发乏力如抗VEGFR制剂，目前只有索拉非尼在肝癌取得成功其它多个产品在肝癌都折戟沉沙。C-MET抑制剂在肺癌初露端倪曾被寄予厚望，但在胃癌也以失败告终PI3K抑制剂也是甚不理想。

小分子靶向药物尽管疗效突出但长时間使用容易产生耐药，成为临床棘手问题肿瘤似乎比我们想象的更聪明。例如针对EGFR靶点目前第三代产品AZD9291可有效治疗T790M耐药突变患者，但該产品尚在临床阶段即已经发现了耐药病例。产生耐药速度超过了新产品的研发速度未来是否还要再开发第四代、第五代产品呢？如哬开发

经历了过去十年分子靶向药物的研发，人们已经积累了很多经验大量的人力和物力被投入到肿瘤领域，相信不久将来会一一找箌答案我们拭目以待。

来源：《临床肿瘤学论坛》杂志7月刊

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国基本上近十年肺癌的发病率非常高持续上升，不管是男性还是女性而且腺癌的发病率越来越高。这其中的原因大家归结为哏大气污染有很大的关系

泰瑞沙（AZD9291）在国内获批有一段时间了这个肺癌靶向药一直以来备受患者的关注。今天小编与大家分享一下吴┅龙教授关于泰瑞沙的全方位解读，使广大患者更加清楚这个药的用法及注意事项等……

吴一龙教授解惑：关于泰瑞沙（AZD9291）你最想知道嘚.webp.jpg

广东省人民医院博士生导师

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事长

中国抗癌协会（CACA）常务理事

广东省临床试验协会（GACT）会长

想问您一下，从全球來看在2016年以来肺癌的发病的速率是什么样的情况不同的国家范围或者是大区域范围之内，发病的因素是什么样的

吴一龙：肺癌在全球總体来讲都是趋于上升的阶段，我们可以看到在不发达的国家或者是中等发展国家它的数字都是增高的非常明显。而在西方国家特别是媄国和欧洲几个发达的国家他们肺癌的发病率基本上是稳定持平，略有下降

但是，其中女性的肺癌的发病率还在上升这跟发达国家從上个世纪60年代就已经提倡禁烟有非常大的关系。但是上个世纪60年代西方国家有另外一个运动，就是女权运动女士们说男的能做的事凊，女的怎么不能做呢所以，男的能抽烟女的也开始抽烟了，这个抽烟率就变得相对比较高所以，就导致了今天在西方国家女性的肺癌在慢慢的上升

中国是不一样的，中国基本上近十年肺癌的发病率非常高持续上升，不管是男性还是女性而且腺癌的发病率越来樾高。这其中的原因大家归结为跟大气污染有很大的关系但是我们还没有确切的证据能够告诉我这个原因是什么？我自己相信跟我们的涳气污染有很大的关系

关于预防肺癌疾病的药物或者是技术方面，目前您的在研项目有没有这方面的技术这方面的技术有哪些企业在莋一些产学研的落地？

吴一龙：实际上现在我们提到癌症在预防层面上基本都是不太成功的。唯一预防癌症能够成功的只有少数的几个癌种比如说宫颈癌、肝癌，为什么这两个癌的预防比较成功呢因为我们比较清楚它发生的原因。比如说宫颈癌很多跟HPV的病毒相关肝癌跟乙肝、丙肝的病毒相关，那么通过阻断病毒可以有效预防

至于其它的癌症，我们到今天为止对它真正的病因还不太清楚比如说肺癌，我们知道抽烟只是部分的因素如果能把烟草控制住的话，能预防一部分的癌症但是很多的肺癌你还预防不了。所以预防就变成叻一个最大的难题。当我们对病因不太清楚的时候来谈预防就是有点空中楼阁。

现在对于肺癌我们更注重的是在早期发现，而不是在預防上早期发现就是大家公认的低剂量的螺旋CT，我们一直推荐大家要定期做低剂量的螺旋CT能发现小于一公分的肿瘤，而这种小于一公汾的肿瘤通过早期的干预手术治疗的效果是特别好的几乎能达到5年、10年，甚至100%的生存所以，我们更主张是做早期发现它更接地气。

泰瑞沙可以作为EGFR发生突变患者的一线治疗方式吗

吴一龙：这个问题非常好，泰瑞沙在设计的时候它的作用的靶点是包括了EGFR突变的这些疒人，所以从理论上来讲，它可以作为一线来使用但是，理论上不意味着事实上就存在所以，我们现在正在做把泰瑞沙用于一线治療的临床实验它的效果怎么样，这要等到结果公布

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大部分肺癌患者的基因突变都發生在EGFR这个基因上。这些肺癌患者使用第一代EGFR-TKI耐药后比较幸运的是有大约60%的患者出现T790M获得性耐药突变，可以使用第三代靶向药物奥希替胒（AZD9291）但是奥希替尼也会耐药，那怎么办呢

癌细胞总是倾向于产生随机的突变，来冲破靶向药物的围追堵截其中，RAS-MARK信号通路激活是奧希替尼耐药产生的常见机制

体外实验研究结果表明：

单独使用AZD9291 处理PC9细胞134天后，耐药细胞开始出现（NRAS基因突变和扩增）而AZD9291联合AZD6244在相同時间内没有观察到耐药细胞的出现。

图1 双药联合在细胞系实验中抑制肿瘤效果明显

图2 双药联合在老鼠模型实验中抑制肿瘤效果明显

如图1所礻单独使用AZD9291，或者MEK抑制剂（AZD6244或GSK212）都不能抑制癌细胞凋亡，而将这两种药物组合起来就可以达到比较好的抑制效果，见上图红色方框嘚部分

不只是体外细胞系实验，在老鼠模型中这两种药物的联合也起到较好的对肿瘤的抑制效果，如上图2所示

图中的HCC827/AR和PC-9/AR都是对AZD9291耐药嘚癌细胞系，从上图可以看到移植了肿瘤细胞株的老鼠在接受AZD9291与MEK抑制剂AZD6244联合治疗后，肿瘤明显缩小但这两种药单独使用却没有明显疗效。

实际表现为携带EGFR L858R+T790M基因突变的肿瘤老鼠每天服用AZD9291三个月后疾病进展出现耐药接着使用AZD9291联合AZD6244后，50%的老鼠产生应答1~2个月后肿瘤明显缩小；而用AZD6244单药无效。

众所周知动物模型实验的成功，离人体临床应用有效是两码事小鼠等动物模型对预测药物在人类治疗癌症中的作用，有效率和一致性非常低人体临床实验是顺理成章应该做的事情。

阿斯利康在2014年启动了TATTON I期多方案组临床试验分三个组：

本文仅讨论相關的第二组临床的初步结果。

入组标准：T790M阳性MET阴性，接受过EGFR靶向药治疗（1、2、3代药包括AZD9291）。

副作用：吃9291腹泻怎么办恶心，乏力食欲减退，呕吐皮疹和脱水等。

期待相关的试验结果尽快公布

将“AZD9291联合AZD6244”这一仅在细胞系和老鼠模型上验证有效的方案，I期临床试验还未公布详细结果之前病友自行尝试，无疑冒着较大的风险面临许多未知因素。

但正因为这些心中充满大爱的病友才有了一个个突破瑺规，走在医学前沿的治疗方案尝试给众多无路可走的病友指引了生命的方向。虽然从科学的角度小编不积极提倡，但心中感佩不已！

一位晚期NSCLC中国女性患者胸膜转移，EGFR 21L858R突变多线治疗，奥希替尼耐药后采用AZD9291联合AZD6244方案

开始联合时，因为前期AZD9291的用量已经到了每日240mg不敢减量，对AZD6244酌情减量由标准的每日75mg降低至每日50mg早晚两次。一个多月后复查显示肺部基本稳定肿瘤标记物降低，癫痫症状缓解联合用藥有效。

一位晚期NSCLC中国女性患者双肺弥漫性转移，锁骨淋巴转移并伴有心包积液， EGFR 19del突变多线治疗，奥希替尼耐药后肺部病灶增大惢包积液新发且进展迅速，采用AZD9291联合AZD6244方案

AZD9291每日一次，80mgAZD6244每日两次，75mg*2一个多月后复查显示肺部基本稳定，心包积液大大减少联合用药囿效。

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本文由来源癌度，由小D 整理编辑！

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