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游戏是2077年中国与美国爆发了一场核子大战遭受强大核武攻击后的世界化为一片废墟，大部分的人类都在这场浩劫中死亡少数遭受辐射污染的幸存者则是变成变种人，呮有极少数预先进入地下避难所避难的人们得以正常存活下来时间来到2277年，玩家将扮演美国首府华盛顿特区101号避难所居民母亲在自己絀生时难产身亡，相依为命的父亲某日因不明原因失踪为了找寻父亲，主角踏出避难所的闸门来到浩劫后的荒芜世界展开冒险。

避难所101-被誉为废墟中的珠宝在200年里，避难所101一直忠诚地侍候着华盛顿与其郊外的幸存居民现在的废墟首都。虽然2077年的全球原子战争留给美國的只有废墟但是Vault101上的居民很享受逃脱外部世界压力的自由生活。巨大昆虫袭击者，奴隶贩还有甚至超级异形全部都无法对抗超级避难所技术工程。然而一个命运的早上当你醒来时，你会发现你的父亲公然顶撞监察使没有什么理由离开了提供舒适安全的避难所101。離开你曾经知道的屋子你从避难所走进了荒芜的废墟太阳底下，来找寻你的父亲还有真相。