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定量构效关系(QSAR)是一种借助分子的理化性质参数或结构参数,以数学和统计学手段定量研究有机小分子与相互作用、有机小分子在体内、、、等相关性质的方法。这种方法广泛应用于、、化学毒剂等生物活性分子的合理设计,在早期的药物设计中,定量构效关系方法占据主导地位,1990年代以来随着计算机计算能力的提高和众多生物大分子三维结构的准确测定,基于结构的药物设计逐渐取代了定量构效关系在药物设计领域的主导地位,但是QSAR在研究中仍然发挥着非常重要的作用。
三维定量构效关系方法:CoMFA
定量构效关系是在传统的基础上,结合中常用的经验方程的数学方法出现的,其理论历史可以追溯到1868年提出的Crum-Brown方程,该方程认为化合物的生理活性可以用化学结构的来表示,但是并未创建明确的函数模型。最早的可以实施的定量构效关系方法是美国波蒙拿学院的Hansch在1962年提出的Hansch方程。Hansch方程脱胎于1935年物理化学家提出的以及改进的塔夫托方程。哈密顿方程是一个计算取代的经验方程,这个方程将取代苯甲酸解离常数的值与取代基团的电性参数创建了线性关系,塔夫托方程是在哈密顿方程的基础上改进形成的计算类化合物的经验方程,它将速率常数的对数与电性参数和立体参数创建了线性关系。
Hansch方程在形式上与哈密顿方程和塔夫托方程非常接近,以生理活性物质的半数有效量作为活性参数,以分子的电性参数、立体参数和疏水参数作为线性回归分析的变量,随后,Hansch和藤田稔夫等人一道改进了Hansch方程的数学模型,引入了指示变量、模型和双线性模型等修正,使得方程的预测能力有所提高。
几乎在Hansch方法发表的同时,Free等人发表了Free-Wilson方法,这种方法直接以分子结构作为变量对生理活性进行。其在中的应用范围远不如Hansch方法广泛。Hansch方法、Free-Wilson方法等方法均是将分子作为一个整体考虑其性质,并不能细致地反应分子的三维结构与生理活性之间的关系,因而又被称作二维定量构效关系
二维定量构效关系出现之后,在药物化学领域产生了很大影响,人们对构效关系的认识从传统的定性水平上升到定量水平。定量的结构活性关系也在一定程度上揭示了与生物大分子结合的模式。在Hansch方法的指导下,人们成功地设计了等喹诺酮类抗菌药。
由于二维定量不能精确描述分子三维结构与生理活性之间的关系,1980年代前后人们开始探讨基于分子构象的三维定量构效关系的可行性。1979年,Crippen提出“距离几何学的3D-QSAR”;1980年Hopfinger等人提出“分子形状分析方法”;1988年Cramer等人提出了“”(CoMFA)。比较分子场方法一经提出便席卷药物设计领域,成为应用最广泛的基于定量构效关系的药物设计方法;1990年代,又出现了在比较分子场方法基础上改进的“比较分子相似性方法”以及在“距离几何学的3D-QSAR”基础上发展的“虚拟受体方法”等新的三维定量构效关系方法,但是老牌的CoMFA依然是使用最广泛的定量构效关系方法。
二维定量构效关系
二维定量构效关系方法是将分子整体的结构性质作为参数,对分子生理活性进行回归分析,创建化学结构与生理活性相关性模型的一种药物设计方法,常见的二维定量构效关系方法有Hansch方法、Free-wilson方法、分子连接性方法等,最为著名和应用最广泛的是Hansch方法
活性参数是构成二维定量构效关系的要素之一,人们根据研究的体系选择不同的活性参数,常见的活性参数有:半数有效量、半数有效浓度、半数抑菌浓度、半数致死量、等,所有活性参数均必须采用作为计量单位,以便消除的影响,从而真实地反应分子水平的生理活性。为了获得较好的数学模型,活性参数在二维定量构效关系中一般取负后进行统计分析。
结构参数是构成定量构效关系的另一大要素,常见的结构参数有:疏水参数、电性参数、立体参数、几何参数、拓扑参数、理化性质参数以及纯粹的结构参数等
疏水参数:药物在体内吸收和分布的过程与其疏水性密切相关,因而疏水性是影响药物生理活性的一个重要性质,在二维定量构效关系中采用的疏水参数最常见的是脂水分配系数,其定义为分子在与中分配的比例,对于分子母环上的取代基,脂水分配系数的对数值具有加和性,可以通过简单的代数计算获得某一取代结构的疏水参数。
电性参数:二维定量构效关系中的电性参数直接继承了哈密顿公式和塔夫托公式中的电性参数的定义,用以表征取代基团对分子整体电子分配的影响,其数值对于取代基也具有加和性。
立体参数:立体参数可以表征分子内部由于各个基团相互作用对药效构象产生的影响以及对药物和生物大分子结合模式产生的影响,常用的立体参数有塔夫托立体参数、摩尔折射率、范德华半径等。
几何参数:几何参数是与分子构象相关的立体参数,因为这类参数常常在定量构效关系中占据一定地位,故而将其与立体参数分割考虑,常见的几何参数有分子表面积、溶剂可及化表面积、分子体积、**立体参数等
拓扑参数:在分子连接性方法中使用的结构参数,拓扑参数根据分子的拓扑结构将各个原子编码,用形成的代码来表征分子结构。
理化性质参数:偶极矩、分子光谱数据、前线轨道能级、酸碱解离常数等理化性质参数有时也用做结构参数参予定量构效关系研究
纯粹的结构参数:在Free-Wilson方法中,使用纯粹的结构参数,这种参数以某一特定结构的分子为参考标准,依照结构母环上功能基团的有无对分子结构进行编码,进行回归分析,为每一个功能基团计算出回归系数,从而获得定量构效关系模型。
二维定量构效关系中最常见的数学模型是线性,Hansch方程和Free-Wilson方法均采用回归分析。
经典的Hansch方程形式为:
其中为分子的疏水参数,其与分子脂水分配系数的关系为:,为哈密顿电性参数,为塔夫托立体参数,其中a,b,c,k均为回归系数。
日本学者藤田稔夫对经典的Hansch方程作出一定改进,用抛物线模型描述疏水性与活性的关系:
这一模型拟合效果更好。
Hansch方程进一步,以双直线模型描述疏水性与活性的关系:
其中的P为分子的脂水分配系数,为回归系数,D代表方程的其他部分。双直线模型的预测能力比抛物线模型进一步加强。
Free-Wilson方法的方程形式为:
其中为结构参数,若结构母环中第i个位置有第j类取代基则结构参数取值为1否则为0,为参照分子的活性参数,为回归系数。
除了回归分析,、、偏最小二乘分析、、等统计分析方法也会应用于二维定量构效关系数学模型的创建
目前,二维定量构效关系的研究集中在两个方向:结构数据的改良和统计方法的优化。
传统的二维定量构效关系使用的结构数据常仅能反应分子整体的性质,通过改良结构参数,使得二维结构参数能够在一定程度上反应分子在三维空间内的伸展状况,成为二维定量构效关系的一个发展方向。
引入新的统计方法,如、、等,扩展二维定量构效关系能够模拟的数据结构的范围,提高QSAR模型的预测能力是2D-QSAR的主要发展方向。
三维定量构效关系
三维定量构效关系是引入了药物分子三维结构信息进行定量构效关系研究的方法,这种方法间接地反映了药物分子与大分子相互作用过程中两者之间的非键相互作用特征,相对于二维定量构效关系有更加明确的物理意义和更丰富的信息量,因而1980年代以来,三维定量构效关系逐渐取代了二维定量构效关系的地位,成为基于机理的合理药物设计的主要方法之一。目前应用最广泛的三维定量构效关系方法是CoMFA和CoMSIA即比较分子场方法和比较分子相似性方法,除了上述两种方法,3D-QSAR还有DG 3D-QSAR、MSA、GERM等众多方法。
CoMFA&CoMSIA
CoMFA和CoMISA是应用最广泛的合理药物设计方法之一,这种方法认为,药物分子与受体间的相互作用取决于化合物周围分子场的差别,以定量化的分子场参数作为变量,对药物活性进行回归分析便可以反应药物与生物大分子之间的相互作用模式进而有选择地设计新药。
比较分子场方法将具有相同结构母环的分子在空间中叠合,使其空间取向尽量一致,然后用一个探针粒子在分子周围的空间中游走,计算探针粒子与分子之间的相互作用,并记录下空间不同坐标中相互作用的能量值,从而获得分子场数据。不同的探针粒子可以探测分子周围不同性质的分子场,作为探针可以探测立体场,作为探针可以探测疏水场,作为探针可以探测静电场等等,一些成熟的比较分子场进程可以提供数十种探针粒子供用户选择。
探针粒子探测得到的大量分子场信息作为自变量参与对分子生理活性数据的回归分析,由于分子场信息数据量很大,属于高维化学数据,因而在回归分析过程中必须采取数据降维措施,最常用的方式是,此外也用于数据的分析。
统计分析的结果可以图形化地输出在分子表面,用以提示研究者如何有选择地对先导化合物进行结构改造。右图为一CoMFIA计算的结果输出,图中区域若以负电性基团取代则会提高药物的活性,区域则提示正电性基团更有利于活性。除了直观的图形化结果,CoMFA还能获得回归方程,以定量描述分子场与活性的关系。
CoMSIA是对CoMFA方法的改进,他改变了探针粒子与药物分子相互作用能量的计算公式,从而获得更好的分子场参数。
其他三维定量构效关系方法
除了比较分子场方法,三维定量构效关系还有距离几何学三位定量构效关系(DG 3D-QSAR)、分子形状分析(MSA)、虚拟受体等方法(FR)等
距离几何学三维定量构效关系严格来讲是一种介于二维和三维之间的QSAR方法。这种方法将药物分子划分为若干功能区块定义药物分子活性位点,计算低能构象时各个活性位点之间的距离,形成距离矩阵;同时定义受体分子的结合位点,获得结合位点的距离矩阵,通过活性位点和结合位点的匹配为每个分子生成结构参数,对生理活性数据进行统计分析。
分子形状分析认为药物分子的药效构象是决定药物活性的关键,比较作用机理相同的药物分子的形状,以各分子间重叠体积等数据作为结构参数进行统计分析获得构效关系模型。
虚拟受体方法是DG 3D-QSAR和CoMFA方法的延伸与发展,其基本思路是采用多种探针粒子在药物分子周围创建一个虚拟的环境,以此研究不同药物分子之间活性与结构的相关性。其原理较之CoMFA方法更加合理,是目前定量构效关系研究的热点之一。
定量构效关系研究是人类最早的合理药物设计方法之一,具有计算量小,预测能力好等优点。在受体结构未知的情况下,定量构效关系方法是最准确和有效地进行药物设计的方法,根据QSAR计算结果的指导家可以更有目的性地对生理活性物质进行结构改造。在1980年代计算机技术爆炸式发展之前,QSAR是应用最广泛也几乎是唯一的合理药物设计手段。
但是QSAR方法不能明确给出回归方程的物理意义以及药物-受体间的作用模式,物理意义模糊是对QSAR方法最主要的置疑之一。另外在定量构效关系研究中大量使用了实验数据和分析方法,因而QSAR方法的预测能力很大程度上受到试验数据精度的限制,同时时常要面对“统计方法欺诈”的置疑。
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f. 1.肉;食用肉;肉食. 2.果肉. 3.果脯. 4.肉体. 5. 肉欲. 6.pl.(人体的)肥胖:Está echando ~ s. 他正在发福. 7.[拉丁美洲方言] 参见 cerne. ~blanca (宜供体弱者食用的)嫩肉. ~cediza 腐烂的肉.
~con cuero [南美洲拉普拉塔河流域方言] 连皮烤的牛肉. ~de caballo【矿】斑铜矿. ~ de catión 1. 炮灰, 士兵. 2. 面临危险的人;受虐待的人. ~de doncella
1. (布料的)玫瑰色. 2. [古巴方言]【植】光泽贝森尼木. ~de gallina
<> 鸡皮疙瘩. 2. (某些白质木料上的)疵点,疤痕. ~de pelo 毛皮兽肉. ~de pluma 禽肉. ~ magra 精肉,瘦肉. ~mollar 无骨瘦肉.
~ salvajina 野味. ~sin hueso【转】便宜事情;顺利的事情. ~viciosa 【医】海绵肿,肉芽肿.
(伤口愈合时长出来的)新肉, 肉芽. ~
y u?a【转】骨肉情,手足情. cobrar ~s 【口】 (瘦人)发胖. echar ~(s)
1. 发胖. 2.
[墨西哥方言] 口出恶言. echar toda la ~en el asador【转,口】孤注一掷,破釜沉舟. en ~viva
1. 撕掉表皮的,掉了皮的(伤).
<>【转】 易怒的,过分敏感的. 3.
<> 记忆犹新的(痛苦往事).
en ~s vivas 裸体的. hacer ~ 1. (野兽)捕杀,吃 (其他动物). 2. 伤害,杀害. 3. 【转】奏效. metido en ~s 胖的.no ser ~ ni pescado
1. 非驴非马,不三不四. 2. (人)没有个性. poner ~(s) 参见 echar ~ (s).
poner toda la ~ en el asador 参见 echar toda la ~en el asador. ser uno de ~y hueso【转,口】人都是骨肉铸成,人非木石. temblarle a uno las ~ s 害怕,吓得打哆嗦.
近义词:carne blanca, &, &carne de res, &, &, &carne de buey, &carne de carnero, &carne de vacuno, &carne vacuna, &naturaleza pecaminosa del ser humano
Pinch la carne con el tenedor 他用叉子叉肉.?Le gusta verdura o carne?您喜欢肉还是蔬菜呢?Esta carne tiene demasiados nervios.这块肉筋太多了。Solemos comer carne de res en lugar de cerdo.我们习惯吃牛肉而不吃猪肉Me encanta mucha verdura en lugar de carne.我喜欢吃蔬菜而不太喜欢吃肉Elisa quiere cenar carne,pero yo prefiero cenar mariscos.艾丽莎晚餐想吃肉,但我更想吃海鲜。A veces cenamos mariscos y otros a?os cenamos carne.我们要么吃海鲜,要么吃肉。Me encanta mucha verdura en lugar de carne.我喜欢吃蔬菜而不太喜欢吃肉!Qué carne tan dura !No hay quien le hinque el diente.这肉烧的真老!谁也咬不动。Masticó el trozo de carne antes de tragarlo.
这块肉要嚼烂了再咽下去。Nosotros nunca cenamos carne, no nos gusta mucho. 我们从来不吃肉,我们不太喜欢。La crisis del cereal no ha repercutido en los precios de la carne 谷物危机并没有影响到肉的价格Este tipo de carne es un producto típico de la Península Ibérica.这种肉是伊比利亚半岛特有的。Carnicero es la persona que se ocupa de la venta de carne.屠夫总是忙着卖肉。Corta la carne en dados. mezcla el yogur y el zumo de limón.把肉切成方块,把酸奶和柠檬汁搅合在一起。Taco es una tortilla de maíz o de harina que se enrolla con carne o algún otro ingrediente.墨西哥卷是玉米饼或者小麦饼卷着肉或是其他配料。Mete en ella los trozos de ajo y coloca la carne en un plato resistente al fuego.把这些蒜放进去再把肉放进一个耐火烧的盘子里Estoy a dieta, sólo puedo comer carne blanca.我在节食,只能吃白肉。La carne tiene el corte muy feo.这块肉切得真丑。El ahumado de la carne es un procedimiento de conservación.熏制是一种保存食物的方法。
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氯霉素是一种抑菌类,由(David Gottlieb)于1947年从的土壤内的委内瑞拉链霉菌(Streptomyces venezuelae)成功分离,再于1949年合成并引入临床试验。
氯霉素是世界上首种完全由合成方法大量制造的广谱抗生素,对很多不同种类的微生物均起著作用。它因价钱低廉的关系,现时仍然盛行于一些低收入国家;但在其他西方国家经已甚少使用,这是由于它的副作用的关系:会引致致命的。现时,氯霉素主要是用在医治细菌性的眼药水或药膏上。
氯霉素有着很广泛的活跃性,能有效对抗,包括大部份的、及。它却不能对抗或的品种。而对于,则只有一点效用,但经已由及取代。在西方,氯霉素的使用主要限制在外用上,这是因它有导致的风险。
最初氯霉素只用于治疗,但现时出现能对抗多种药物的,显示氯霉素只能抑制某些细菌。氯霉素亦能用作耐四环素的第二线治疗。
由于氯霉素对高渗透性(远比的高),它是治疗引致脑脓疡的第一选择。它亦可用在治疗由多种生物引致或不明原因的脑脓疡。
氯霉素能有效地抑制三种主要引致的细菌:、及。在西方,氯霉素是用于治疗对或头孢菌素过敏的脑膜炎病人。而有建议家庭医生须配备有氯霉素的静脉制剂,在一些低收入国家,亦建议使用氯霉素油剂作为脑膜炎的第一线治疗。
在,当包括脑膜炎双球菌败血病及的区分诊断未有结果前,氯霉素被用来作为小孩热病及的经验治疗。
因氯霉素对乳酸肠球菌有抑制作用,它亦会被用作治疗。
氯霉素能控制细菌的肽酰转移酶从而抑制细菌。
氯霉素可以通过阻止氨基酰tRNA与核糖体A位点的结合来抑制核糖体活动及合成。虽然氯霉素与都是以影响50S亚基来发挥作用,但氯霉素不属于大环内酯。
已发现部分细菌对氯霉素产生。这些菌种主要以下列三种方式对抗氯霉素:
降低渗透性。这是一种较低级的抗药方法,在体外进行也较为容易。
合成氯霉素乙酰转化酶(CAT)。通过编码氯霉素乙酰转化酶抑制氯霉素,这种能氯霉素的与一个或两个共价结合,从而阻碍氯霉素与核糖体的结合。
50S亚基发生结构改变,使氯霉素等无法作用。这种方法非常罕见。
一般服用的剂量是每日50mg/kg,并分四次服用:一个成年人约为每日服用750mg的份量四次,若在严重的病症则需要双重份量。若是婴儿的话,由于婴儿未能有效地代谢药物,则须每剂量减半。
氯霉素一般是250mg的胶囊或药水(125mg/5ml)。在某些国家,氯霉素是以形式出售。这些氯霉素棕榈酸酯是不活跃的,并在小肠内水解成为活跃的氯霉素。不论是活跃的氯霉素,或是不活跃的氯霉素棕榈酸酯,它们的均无差异。
由于氯霉素不溶于水,它的静脉制剂是。这却又衍生另一个问题:氯霉素琥珀酸酯是不活跃的,亦是需要透过水解转化为氯霉素。但水解的过程中,会有约30%的剂量不能转化而在中流失,所以内氯霉素的浓度只有口服的70%。 为了达至与口服的剂量相同,氯霉素的静脉制剂剂量须调升至每日75mg/kg。 因而相较静脉注射,口服会是首选的。
在,因大部份与氯霉素引致的是与口服制剂有关,口服制剂经已于1991年停止生产。虽然在理论上,口服制剂与静脉制剂会有相同的影响,但现今口服制剂经已在美国绝迹。
在婴儿或有问题的病人需要监测着中的氯霉素水平。而4岁以下的小孩,年长的及患有肾病的病人亦建议要监测血浆水平。最高水平(约于服用后1小时)应为15-25mg/l,而低水平(于服用前采集)应为少于15mg/l。
代谢与排出
氯霉素在被代谢为不活跃的氯霉素糖醛酸。若肝脏功能受损,剂量须相应降低。降低的份量须按照剂量监测的血浆水平而定。
大部份的氯霉素会由转化为不活跃的代谢物氯霉素糖醛酸排出,只有少数的氯霉素会原封不动的排出。若病人的肾脏有问题,虽不是必要,但仍然建议须监测血浆水平。静脉制剂的氯霉素琥珀酸酯亦会被排出,所以这亦是为何口服制剂在血液内的份量会较静脉制剂为多。
氯霉素油剂
氯霉素油剂的肌注剂量为100mg/kg,而最大剂量为3g。若于注射后48小时仍未有临床反应,则可重复注射剂量。每一次注射约须5美元。
氯霉素油剂是于1954年首次引入,并以Tifomycine(R)为商标,原先用作治疗。于1995年,其生产商停止了氯霉素油剂的生产。直至1998年,由国际药房协会再行生产,首于于推出,并于2004年12月在发售。
建议在低收入的国家将氯霉素油剂作为的一线治疗,且亦被列入世界卫生组织的基本药物清单之内。1975年,它首次用于治疗脑膜炎,因其效用而被多次当作研究的对象。 现时氯霉素油剂是最便宜的脑膜炎治疗方法(与须30美元的及15天装价值15美元的相比,每次疗程约只为5美元)。它的好处是只须一次注射,而头孢曲松输液则须在5天内每天注射一次。不过,最近发现一次头孢曲松的剂量(约为3美元)与氯霉素油剂一次的剂量。
氯霉素油剂现时未有在或出售。
氯霉素眼药水
在西方,氯霉素仍然是广为使用的制剂(药膏及眼药水),专门治疗细菌性。当中仍然有个别的个案发生.但估计风险约为四十万分之一或更低。
氯霉素是溶于,但却不会于产生作用。它是一个小的分子,拥有约100升的。它能有效地穿透身体内所有的组织,当中亦包括。在脑膜没有发炎的情况下,其在脑部及的浓度可以达至30-50%;若在脑膜发炎下,其浓度可以提升至89%。
再生不良性贫血
氯霉素最严重的副作用是。 这种影响很少出现,但却足以致命,因现时仍未能准确预测这种副作用的出现及提供适当治疗。贫血一般会在氯霉素治疗完成后几星期,甚至几个月后出现,相信是遗传的因素。 虽然现时未知如何监测再生不良性贫血的出现,但仍有建议在氯霉素治疗期间,每星期检查血常规两次。最高风险产生这种副作用的是使用口服的氯霉素 (约为二万四千至四万分之一) 及最低风险的是使用眼药水(约为四十万分之一或更低)。
是一种与氯霉素相似的化合物在供人体使用,而未有任何再生不良性贫血的副作用出现。甲砜霉素在及只有供动物使用,而供人体使用的仍未获得批准。
氯霉素治疗很常见会造成,骨髓抑制是因氯霉素对人体内的的有毒影响。在剂量达至约20g时,水平会出现下降。这种现象会随用药停止后而停止,且亦不会发展成。
一份的显示,氯霉素引致儿童患上的风险有上升的趋势。 若治疗时间越长,风险亦会越高。
灰婴症候群
静脉注射氯霉素与一种称为有所关联。 这种现象在新生婴儿的出现是因为他们未有完全的,体内的氯霉素不能透过代谢而消去。 这个因素亦会导致其他不良反应,包括及。如要避免这种情况,可以控制使用氯霉素的建议剂量及监察血液水平。
因氯霉素有着长久的历史,在不同的国家均有着不同的商标:
Alficetyn(R)
Amphicol(R)
Biomicin(R)
Chloromycetin(R)(静脉制剂商标)
Chlorsig(R)(美国眼药水商标)
Fenicol(R)
Kemicetine(R)(静脉制剂商标)
Laevomycetin(R)
Phenicol(R)
Nevimycin(R)
Tifomycine(R)(油剂商标)
Vernacetin(R)
Veticol(R)
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ártico, ca adj. 北极的: círculo polar ~ 北极圈. tierras ~as 北极地区.
近义词:región del polo norte, &región ártica, &zona árticadel extremo norte, &del lejano norte, &
Los osos polares viven en el ?rtico北极熊生活在北极El ?rtico es un área situada alrededor del Polo Norte.北极地区是北极点周围的地区。El deshielo ártico es un signo del cambio climática.北极冰山融化是气候变化的标志。
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