奥曲肽的液相合成及氨基酸保护基的研究--《沈阳药科大学》2006年硕士论文
奥曲肽的液相合成及氨基酸保护基的研究
【摘要】：多肽液相合成是多肽合成的经典方法，肽链的连接有多种保护和缩合方式可供选择，中间体的分离使最终产物纯度较高，易应用于工业化生产。
奥曲肽是生长激素抑制剂的类似物，作用机制明确，临床应用很广。本论文初步考察了奥曲肽的液相合成工艺，采用片段缩合的合成策略，以Boc-pMeOBzl，Boc-Z的正交保护方法，应用活泼酯法、叠氮化法、碳二亚胺法等多种缩合方法完成了奥曲肽的液相合成，十步反应总收率28％，其结构经IR，ESI-MS和HPLC确证。
结合奥曲肽液相合成遇到的实际问题，应用7种苄基保护基保护半胱氨酸侧链巯基，初步研究了苯环上的取代基对于脱保护稳定性的影响，对弱酸条件下脱保护的半衰期进行了考察。发现增加苯环上供电取代基的数目会使保护基在酸性条件下的稳定性减弱，但是苯环上供电取代基的增加使保护基的引入相对困难。
改进了正交保护赖氨酸的合成方法，以9-BBN为络合试剂对α-氨基与α-羧基进行络合保护，反应定量，重现性高，收率稳定，为进一步开发低成本的保护赖氨酸提供了条件。
【关键词】：
【学位授予单位】：沈阳药科大学【学位级别】：硕士【学位授予年份】：2006【分类号】：R914【目录】：
摘要8-9ABSTRACT9-10缩略语表10-12第一章 前言12-23 1.1 多肽合成的基本原理12-16 1.2 多肽合成中的保护基16-21 1.3 奥曲肽的功能、临床应用21-23第二章 奥曲肽的液相合成研究23-29 2.1 奥曲肽的合成路线分析与评价23-27 2.2 结果与讨论27-29第三章 半胱氨酸与赖氨酸保护基的研究29-35 3.1 侧链保护半胱氨酸的研究29-34 3.2 正交保护赖氨酸制备方法改进34-35第四章 实验部分35-43 4.1 奥曲肽的液相合成35-39 4.2 半胱氨酸侧链保护基的合成39-40 4.3 正交保护赖氨酸的合成40-41 4.4 HPLC监测半胱氨酸脱保护实验41-43第五章 结论43-44发表论文44-45致谢45-46参考文献46-49图谱49-65
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京公网安备75号奥曲肽注射液说明书；【药品名称】；通用名：奥曲肽注射液商品名：善宁；英文名：OctreotideInjection汉；【成份】；1.本品主要成分乙酸奥曲肽，其化学名称为D-苯丙；分子式：C49H66N10O10S2，nCH3C；分子量：1019.3，按游离肽计CASNo.：7；2.辅料：乳酸、甘露醇、碳酸氢钠、注射用水；【性状】本品为无色的澄明液体；【规格】
奥曲肽注射液说明书
【药品名称】
通用名：奥曲肽注射液 商品名：善宁
英文名：Octreotide Injection 汉语拼音：Aoqutai
1. 本品主要成分乙酸奥曲肽，其化学名称为 D-苯丙氨酰-L-半胱氨酰-L-苯丙氨酰-D-色氨酰-L-赖氨酰-L-苏氨酰-L-半胱氨酰-L-苏氨醇环(2→7)二硫化物乙酸盐 其结构式为：
分子式：C49H66N10O10S2，nCH3COOH
分子量：1019.3，按游离肽计 CAS No.：
2. 辅料：乳酸、甘露醇、碳酸氢钠、注射用水。
【性状】本品为无色的澄明液体。
【规格】1ml:0.1mg
【适应症】
――肢端肥大症
对手术治疗或放疗失败，或不能、不愿接受手术以及放射治疗尚未生效的间歇期患者，奥曲肽可以控制症状并降低生长激素和胰岛素样生长因子-1的水平。
――缓解与功能性胃肠胰内分泌瘤有关的症状和体征 有充分证据显示，本品对以下肿瘤有效:
--具有类癌综合征表现的类癌瘤，
--胰高血糖素瘤。
本品对以下肿瘤的有效率约为50%(迄今治疗病例有限):
--胃泌素瘤/Zollinger-Ellison综合征(通常与质子泵抑制剂或H2受体阻断剂联用)
--胰岛素瘤(术前预防低血糖症和维持正常血糖)
--生长激素释放因子瘤
奥曲肽仅可减轻症状和体征，但不能治愈病因
――预防胰腺手术后并发症
――与内窥镜硬化剂等特殊手段联合用于肝硬化所致的食管―胃静脉曲张出血的紧急治疗
【用法用量】
肢端肥大症
开始每8小时皮下注射一次，每次0.05-0.1毫克，然后每月依循环GH、IGF-1水平和临床反应及耐受性做相应调整(目标:GH小于2.5纳克/毫升；IGF正常范围)。多数病人每日最适剂量为0.2―0.3毫克。对长期接受同一剂量治疗的病人每6个月测定一次GH浓度。
每日不得超过1.5毫克的最大剂量，通过监测血浆GH水平，治疗数月后可酌情减量。 如果用药一月后仍无GH水平的降低和无临床反应，应考虑停药。
胃肠胰内分泌肿瘤
最初皮下注射每日一到两次，每次0.05毫克，依耐受性和疗效(临床反应，肿瘤分泌的激素浓度)渐增至每次0.2毫克，每日三次。个别病例可能需要更高的
剂量。维持剂量因个体差异而定。
用药后临床症状和实验室检查未改善时，奥曲肽用药不能超过一周。
预防胰腺手术后并发症
皮下注射每日三次，每次0.1毫克，连续7天，第一次用药至少在术前1小时进行。
食管-胃静脉曲张出血
连续静脉滴注0.025毫克/小时，最多治疗五天。奥曲肽可用生理盐水稀释(请参考【使用注意事项下】的“静脉滴注”)
特殊病人用药剂量 肝功能不良
肝硬化病人的药物半衰期延长，所以需要改变维持剂量。对肝硬化病人食管-胃静脉曲张出血，持续静脉滴注剂量可达0.05毫克/小时，5天以上，病人耐受良好。
肾功能不良
肾功能不良对皮下给药后的总量露量(AUC)无影响，所以不需调整奥曲肽的用量。
【不良反应】
奥曲肽的主要不良反应包括局部和胃肠道反应 局部反应:
对奥曲肽的局部反应包括疼痛或注射部位的针刺、麻刺或烧灼感，可伴有红肿。这些作用极少持续15分钟以上，而且可以采取注射前让药液达到室温或减少溶剂用量提高药物浓度的方法来减轻局部不适。
全身反应: 罕见反应
皮肤过敏反应，暂时性脱发。 有过敏反应发生的个别报道。 心血管系统
心动过缓偶有发生。 胃肠道系统
食欲不振、恶心、呕吐、痉挛性腹痛，腹胀、胀气、稀便、腹泻和脂肪痢等。虽然大便中脂肪排除会增多，但并无证据表明长期使用奥曲肽会造成吸收不良而导致营养不良。罕见病例中，胃肠道副作用可类似急性肠梗阻伴进行性严重上腹痛、腹部触痛、肌紧张和腹胀。尽量延长用药和吃饭的时间间隔，即在两餐之间或睡觉前用药，会减轻胃肠道副反应的发生。
长期使用奥曲肽可能引起胆石形成(参见“注意事项”)。
由于奥曲肽对生长激素，胰高血糖素和胰岛素分泌的抑制作用，故可能造成血糖调节的紊乱。由于餐后糖耐量受影响，某些长期治疗的病人会导致持续的高血糖症。 低血糖也有发生。
个别病例发生急性胰腺炎。通常在奥曲肽开始治疗的几个小时或几天内出现，但会随着停药而逐渐消失。长期应用本品且发生胆石的病人也可能出现胰腺炎。
已有与奥曲肽治疗相关的肝功不良的个别报道，包括: --无胆汁郁积的急性肝炎。停药后转氨酶恢复正常。
--缓慢发生的高胆红素血症伴碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转移酶增高和转氨酶轻度增高
【禁忌症】对奥曲肽或任一赋形剂过敏者禁用
【注意事项】
由于分泌GH的垂体瘤可能扩散而引起严重并发症(如视野缺损)，所以，应
仔细监测所有病人。如果有肿瘤扩散的征兆，应考虑转换其它治疗方法。
用奥曲肽治疗患者的胆石发生率约为15―30%，而人群发生率为5―20%。故在奥曲肽治疗前和治疗期间每隔6―12个月应做一次胆囊超声检查。
经本品治疗的患者的胆石症大多数没有症状，对有症状的胆石症需采用胆酸溶石治疗或外科手术取石。
少数胃肠胰内分泌肿瘤病人接受奥曲肽治疗时有症状突然失控而致严重症状复发的报道。
对胰岛素瘤患者，由于奥曲肽对GH和胰高血糖素分泌抑制大于对胰岛素分泌的抑制，故有可能增加低血糖的程度和时间。这些病人特别是在治疗开始和改变剂量时应严密监测。
通过较频繁的小剂量用药可控制血糖浓度的明显波动。
奥曲肽可能改变I型糖尿病(胰岛素依赖型)患者对胰岛素的需要量。对非糖尿病和具有部分胰岛素储留的II型糖尿病患者会造成餐后血糖升高。
食管-胃血管曲张继发出血可增加胰岛素依赖型糖尿病患者的风险性并可引起I型糖尿病患者胰岛素需要量的改变。所以密切观察血糖水平是必要的。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
只有在必须使用的情况下才能向妊娠妇女给予这种药物。 患者在接受奥曲肽治疗过程中不应进行母乳喂养。
【儿童用药】奥曲肽用于儿童的经验有限。
【老年患者用药】与其他病人相比，尚无证据表明老年人不能耐受奥曲肽或需要不同的剂量。
【药物相互作用】
奥曲肽与溴隐亭合用会增加溴隐亭的生物利用度。
仅有少量已出版的数据表明，生长抑素类似物会降低细胞色素P450酶参与代谢物质的清除率。这是由于其抑制生长激素分泌造成的，所以不排除奥曲肽也会有此作用。与其它主要通过CYP3A4代谢且疗效范围较窄的药物如特啡纳丁合用时应小心。
奥曲肽会减少肠道对环孢素的吸收，也可推迟对西咪替丁的吸收。
【药物过量】
每日三次、每次皮下注射奥曲肽2.0毫克连续几月仍可很好耐受。急性过量用药后也未 见致命性反应的报道。至今成人最大的单次用量为1毫克静脉推注。所观察到的症状有一过性心率减低，面部潮红，腹部痉挛痛，腹泻，胃部空虚感和恶心等。这些症状会 在给药后24小时消失。
有一例患者意外用药过量，持续超量的静脉滴注(0.25毫克/小时，而不是0.025毫克/小时，达48小时)未见不良反应。
对过量用药者应采取对症治疗
【使用注意事项】
皮下注射给药
对自行用药的病人，医生或护士必须给予准确指导。
药液应达到室温再用，以减少局部不适感。避免同一部位短期多次注射。 直到马上用药前方可打开安瓿。任何剩余不用的药液都应抛弃。 为防止污染，多剂药瓶不应穿刺超过10次。
使用前应用肉眼观察是否有颜色改变和颗粒出现。
在无菌生理盐水或5%葡萄糖溶液中奥曲肽可保持理化性质稳定达24小时。但由于奥曲肽会影响葡萄糖体内平衡，故建议使用生理盐水而不用葡萄糖。尽管在25℃以下稀释药液可维持理化活性达24小时，但考虑到微生物的污染，配制好的药液应当立即使用。如果不立即使用，应保存于2―8℃的条件下。使用前药液需达到室温。重新配制药液、用溶媒稀释、冰箱保存直至用药结束时间不应超过24小时。
需静脉滴注奥曲肽时，通常应将1支0.5毫克安瓿奥曲肽溶于60毫升生理盐水中，并用输液泵滴注直到疗程结束。奥曲肽也可低浓度静滴。
将药物置于儿童无法触及的地方。
注射用醋酸奥曲肽溶液中含有不超过1mmol（23mg）钠盐，因此基本上不含有钠。 醋酸奥曲肽在全胃肠外营养（TPN）溶液中不稳定。
【药理毒理】
奥曲肽是人工合成的天然生长抑素的八肽衍生物，其药理作用与生长抑素相似但作用持续时间更长。它抑制生长激素(GH)和胃肠胰(GEP)内分泌系统肽的病理性分泌增加。
在动物体内，奥曲肽在抑制生长激素、胰高血糖素和胰岛素释放方面比生长抑素更强，而且对生长激素和胰高血糖素选择性更高。
奥曲肽对健康受试者表现出如下的抑制作用:
--抑制精氨酸、运动或胰岛素诱发的低血糖症引起的生长激素的释放。
--抑制餐后胰岛素、胰高血糖素、胃泌素和GEP系统其它肽类的释放以及精氨酸引起的胰岛素和胰高血糖素的释放。
--抑制由促甲状腺素释放激素(TRH)引起的促甲状腺素(TSH)的释放。
与生长抑素相比，奥曲肽对生长激素分泌的抑制比对胰岛素分泌的抑制更强，而且不引起激素的反弹性高分泌(例如:肢端肥大症中的生长激素)。
对肢端肥大症患者，奥曲肽可以降低血浆生长激素和胰岛素样生长因子-1(IGF-1)的浓度。几乎90%的病人其血浆水平下降50%或更多，且半数病例生长激素降至5ng/ml以下。
多数病人的临床症状有明显减轻，如头痛，皮肤增厚，软组织水肿，多汗，关节疼痛和感觉异常等。此外，奥曲肽可使垂体大腺瘤病人的瘤体缩小。
对GEP内分泌系统功能性肿瘤患者，奥曲肽通过其广泛的活性使多种临床症状得到改善。对曾接受过手术、肝动脉栓塞、化疗(链脲霉素或5-氟尿嘧啶等)后仍有与肿瘤相关的严重症状者，奥曲肽可起到良好的改善作用。
奥曲肽对不同肿瘤的作用如下: 类癌综合征
奥曲肽可改善潮红和腹泻等症状，并使一些患者血浆5-羟色胺浓度下降以及尿中5-羟
吲哚乙酸排出减少。
用药后临床症状和实验室检查未改善的病例，奥曲肽的连续用药时间不应超过一周。 血管活性肠肽瘤(VIP瘤)
此类肿瘤主要的生化特征是血管活性肠肽(VIP)的过量产生。
临床上的主要表现为严重的分泌性腹泻。在大多数病例中，奥曲肽会缓解症状，进而改善病人的生活质量。同时伴随的水电解质失衡(如低钾血症)也会得到缓解，从而可以停止胃肠或胃肠外的替代治疗。一些病人用药后经计算机断层扫描显示肿瘤生长减慢或停止，甚至缩小，特别是某些肝转移患者更为明显。临床好转通常伴有血浆VIP浓度的降低，甚至正常。
胰高血糖素瘤(Glucagonomas)
该病的特征为坏死松解性游走性皮疹，奥曲肽可使大多数患者的该类病症得到明显改善。奥曲肽对该类患者易合并的轻度糖尿病的影响甚微，故通常无需减少胰岛素或口服降糖药用量。本品使那些受影响患者的腹泻减少因而造成相应体重增加。多数情况下奥曲肽会使血浆胰高血糖素浓度立即下降，但这种作用并不持久，尽管如此，患者的症状却能继续改善。
胃泌素瘤(Zollinger-Ellison综合征)
由于慢性胃泌素刺激所致胃酸分泌过多引起的复发性消化性溃疡，并非对质子泵抑制剂或H2受体阻断剂全部有效而且某些明显的腹泻症状也很少缓解。奥曲肽与质子泵抑制剂或H2受体阻断剂合用，可抑制胃酸的过多分泌，使半数此类病人临床症状(包括腹泻)得到改善。并可能缓解其它可能由肿瘤产生的肽类造成的症状(如潮红)。
一些病人的血浆胃泌素浓度降低。 胰岛素瘤(Insulinoma)
奥曲肽可使循环系统中免疫反应性胰岛素水平降低。但这种作用一般比较短暂(约2小时)。对可以手术的肿瘤患者，术前使用奥曲肽有助于获得并维持正常的血糖。某些无法手术的良性或恶性肿瘤患者，即使不伴有血胰岛素浓度的持续降低，奥曲肽也会改善血糖调节。
生长激素释放因子瘤(GRFoma)
这是一种仅分泌生长激素释放因子(GRF)或同时伴有其他生物活性肽类分泌的少见肿瘤。有两例病人中的一例由于奥曲肽的治疗而改善了肢端肥大的临床症状，其原因可能缘于GRF和GH分泌受到抑制，同时可能使垂体缩小。
预防胰腺手术后并发症
进行胰腺手术的患者，围手术期和术后使用奥曲肽会减少典型的术后并发症的发生(如胰瘘、脓肿继发脓毒症，急性术后胰腺炎等)。
食管-胃静脉曲张出血
一项临床研究结果表明，奥曲肽合并硬化剂治疗肝硬化所致的食管-胃静脉曲张出血，会加强对出血的控制并预防早期再出血的发生，从而减少输血量，提高5天存活率。奥曲肽此种作用的确切机制尚不清楚，但有提示认为它通过防止血管活性激素如VIP和胰高糖素等的分泌而减少内脏血流。
【药代动力学】
奥曲肽皮下注射后吸收迅速而完全，30分钟内血浆浓度达峰值。
分布容积是0.27升/千克，总体廓清率是160毫升/分。血浆蛋白质结合率达65%。与血细胞结合的奥曲肽可忽略不计。
皮下给药的清除半衰期为100分钟。静脉注射后其消除呈双相，半衰期分别为10分钟和90分钟。大部分经粪便排泄，约32%在尿中以原型排出。
肾功能衰竭
肾功能损害对皮下给药的奥曲肽总暴露水平(AUC)无影响。
肝功能衰竭
肝硬化，而非脂肪肝，会使奥曲肽的消除降低30%。
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　　【摘要】目的：对治疗不完全性肠梗阻采用静脉滴注奥曲肽的临床价值进行分析和探讨。方法：对我院收治的60例由各种原因引发的不完全性肠梗阻患者的临床资料进行回顾性分析。将患者随机分为两组，即观察组和对照组，每组患者各为30例。对照组采用常规治疗，观察组在常规治疗的基础上，静脉滴注奥曲肽组，持续24h的滴注，25 g/h，疗程为3-5d治疗时间。对两组患者的住院时间、禁食情况、腹部x线平片及症状改善情况进行比较。结果：两组患者的肛门排便、排气和症状改善总有效率并无统计学差异。比较两组患者的住院时间、禁食情况及线平片恢复正常时间，观察组要显著优于对照组，（P&0.05）.结论：治疗不完全肠梗阻，在常规治疗的基础上，联合使用奥曲肽，会使患者的临床症状得到明显改善，不仅缩短了住院和禁食时间，还使患者的生活质量得到进一步提升，是临床上一种高效、安全的治疗方法，值得大力推广和使用。 　　【关键词】不完全肠梗阻；奥曲肽；治疗 　　作为临床上常见的急腹症之一，肠梗阻发病机理是因为在肠道内阻碍了肠内容物的流通而导致，若治疗及时，可使病情得到扭转、促进迅速治愈。在临床上基本上是采用保守治疗的方式治疗肠梗阻[1]。而生长抑素八肽衍生物奥曲肽可使消化液分泌得到有效抑制，促进电解质和肠道水迅速进行吸收，使近端肠腔内的肠腔扩张和液体淤积得到有效减轻。现对治疗不完全肠梗阻采用静脉滴注奥曲肽的方法，进行临床报道： 　　1 资料与方法 　　1.1一般资料 选择2010年11月-2012年10月期间，来我院进行就诊的不完全性产梗阻患者60例，随机分为两组，分别为治疗组和对照组，患者诊断均与临床疾病诊断及治愈标准相吻合。其中女22例，男38例，年龄在22～80岁，平均年龄为46&14.2，比较两组患者治疗前的白细胞数及病因、年龄、性别等，差异无统计学意义。（P&0.05）。 　　1.2治疗方法 对照组患者采用常规治疗方式，即采用抗生素、胃肠外营养、电解质酸碱失衡、纠正水、补液、及胃肠减压和禁食治疗。治疗组患者除了常规的治疗外，给予25 g/h奥曲肽 （善宁 ），维持24h的静脉滴注，一般是3-5d的治疗时间。 　　1.3指标观测 ①有肛门排气、排便、腹痛、腹胀等临床症状；②住院及禁食时间；③腹部xCg平片恢复正常时间[2]。 　　1.4统计学方法 检验有效率用χ2，用T检验计量资料，统计学软件采用SPSS17.0。 　　2 结果 　　2.1疗效 　　观察组：有26例患者为有效（86.7%），4例为无效（13.3%），其中在手术后有2例患者发现有肠道肿瘤。 　　对照组：有22例患者为有效（73.3%），有8例患者为无效（26.6%），有3例患者出现肠道肿瘤，比较两组患者的有效率，P&0.05，差异无统计学意义。 　　2.2肛门排便排气时间 对照组为（3.78&1.5）d，治疗组为（2.86&1.4） d，P&0.05，差异无统计学意义。 　　2.3 缓解症状情况 缓解腹胀和腹痛时间，对照组为（3.48&1.54）d，观察组为（3.56&1.48）d，P&0.05，差异无统计学意义。 　　2.4禁食时间 对照组为（3.48&0.42）d，观察组为（3.06&0.41）d， P&0.05，差异具有统计学意义。 　　2.5不良反应 仅有少数治疗组患者出现轻微的呕吐和恶心症状，并未发生其他不良反应。 　　3 讨论 　　肠梗阻可也引发患者全身机体及肠道局部发生改变，若出现肠管阻塞，大量聚集着液体和气体，所含有的大量的分泌物如胰液和胃液等，会使小肠液体的分泌受到刺激，扩张肠管后，使肠壁降低了吸收能力，这样就会进一步增加肠腔内的液体量，进而形成一种恶性循环，如分泌―扩张―再分泌，这样通过肠道，使大量的电解质和水丢失。改变了肠道的病理，由各种原因引发的易位、繁殖细菌、及破坏肠黏膜屏障，将使全身出现中毒和感染、出现酸碱和电解质失衡，甚至损伤脏器、发生休克。所以肠梗阻治疗的关键，是降低胃肠的分泌、使梗阻以上的肠管内积聚的液体减少，促进吸收，控制恶性循环的发生。通过以上临床研究，证明奥曲肽不仅有效安全、还能改善患者生活质量，使临床症状得到有效控制。其肿瘤机制包括：①对细胞增殖起到一定的抑制作用，通过细胞表面的SSTR特异性和生长结合，能够使SSTR被激活，通过信息传导途径，使细胞增殖效应被抑制。②可通过抑制因子和细胞生长素，对肿瘤细胞的增殖起到了一定的抑制作用；③对血管内皮生长因子起到了一定的抑制作用，并具有一定的免疫功能。在本组患者中，有26例患者为有效（86.7%），4例为无效（13.3%），其中在手术后有2例患者发现有肠道肿瘤；对照组：有22例患者为有效（73.3%），有8例患者为无效（26.6%），有3例患者出现肠道肿瘤，说明通过多靶点，奥曲肽可产生抗肿瘤效应。 　　4 结论 　　在对不全性肠梗阻进行治疗时，在常规治疗的基础上加用奥曲肽，不仅有效安全，还可使患者的症状得到快速缓解，不仅使患者的住院时间和禁食时间得到缩短，还可使患者的生活质量得到答复提升，值得在临床上应用和推广。 　　参考文献 　　[1] 郝振宏，丁卫星，蒋逊，卢列盛. 奥曲肽治疗肠梗阻46例疗效分析[J]. 医药论坛杂志. 2010（11） ：10～11页 　　[2] 纪?，夏敏，郭继中. 奥曲肽治疗肠梗阻临床观察[J]. 中国当代医药. 2010（03） ：66～67
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